Dapagliflozin

• Prevence

LÉČBY PŘIJÍMAJÍCÍCH DOVOLENÁ PŘIJÍMAJÍ DO PACIENTA LEN LÉKAŘEM. TENTO POKYNY POUZE PRO LÉKAŘSKÉ PRACOVNÍKY.

Popis účinné látky Dapagliflozin / Dapagliflozinum.

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chlor-3- (4-ethoxybenzyl) fenyl] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro- 2H-pyran-3,4, 5-triolu.
Farmakologická skupina: metabolické / hypoglykemické syntetické a jiné prostředky.
Farmakologický účinek: hypoglykemický.

Farmakologické vlastnosti

Dapagliflozin je silný selektivní reverzibilní inhibitor (inhibiční konstanta je 0,55 nM) sodno-glukózového kotransporátoru druhého typu. Druhý typ sodíkové glukózy je selektívne exprimován v ledvinách a není detekován ve více než 70 dalších tkáních těla (včetně kostních svalů, jater, tukových tkání, močového měchýře, mléčných žláz, mozku). Kotransportér druhého typu glukózy sodíku je hlavní nosič, který se podílí na procesu zpětného vychytávání glukózy v ledvinových tubulích. Reakce glukózy v renálních tubulích u pacientů s diabetem typu 2 pokračuje navzdory hyperglykémii. Dapagliflozin, inhibující renální přenos glukózy, snižuje jeho reabsorpci v tubulích ledvin, což vede k eliminaci glukózy ledvinami. Výsledkem je snížení hladiny glukózy nalačno a po jídle a glykosylovaného hemoglobinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Glukosurický účinek (vylučování glukózy v moči) je zaznamenán již po podání první dávky dapagliflozinu, přetrvává další den a trvá po dobu trvání léčby. Množství glukózy, které se vylučuje ledvinami v důsledku tohoto mechanismu, závisí na rychlosti glomerulární filtrace a koncentraci glukózy v krvi. Dapagliflozin neinterferuje s normální tvorbou endogenní glukózy v reakci na hypoglykemii. Účinek dapagliflozinu nezávisí na citlivosti na inzulín a jeho sekreci. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení funkce beta-buněk. Inhibice kotransportu sodné glukózy dapagliflozinem je doprovázena slabými diuretickými a přechodnými natriuretickými účinky. Vylučování glukózy ledvinami, které je způsobeno dapagliflozinem, je doprovázeno ztrátou kalorií a ztrátou hmotnosti. Dapagliflozin mít vliv na ostatní glukosových transportérů, které provádějí přenos glukózy do periferních tkání a vykazují více než 1400 krát selektivnější pro sodík-glukosa cotransporter druhého typu než knatry-glukóza kotransportér prvního typu, která je hlavní dopravník ve střevě a je zodpovědný za absorpce glukózy.
Při podávání dapagliflozinu pacienty s diabetem typu 2 a zdravými dobrovolníky se zvýšilo množství glukózy vylučované ledvinami. Při užívání léku v dávce 10 mg denně po dobu 12 týdnů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu denně ledviny vylučovaly přibližně 70 g glukózy (což odpovídá 280 kcal denně). U pacientů s diabetes mellitus typu 2, kteří užívali dapagliflozin po dlouhou dobu (až 2 roky) v dávce 10 mg denně, se během léčby udržovala vylučování glukózy.
Při použití dapagliflozinu vylučuje glukózu ledvinami také zvýšení objemu moči a osmotické diurézy. Zvýšení objemu moči u pacientů s diabetem typu 2, kteří užívali dapagliflozin v dávce 10 mg denně, bylo udržováno po dobu 12 týdnů a bylo přibližně 375 ml denně. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno přechodným a mírným zvýšením vylučování sodíku ledvinami, což nevedlo ke změně hladiny sodíku v plazmě.
Při požití je dapagliflozin zcela a rychle absorbován v gastrointestinálním traktu. Dapagliflozin lze užívat jak v průběhu jídla, tak mimo něj. Maximální koncentrace dapagliflozinu v séru se obvykle dosahuje do 2 hodin po požití na prázdném žaludku. Hodnoty maximální koncentrace a plochy pod křivkou koncentrace-čas se zvyšují v poměru k dávce dapagliflozinu. Při požití 10 mg léčiva je absolutní biologická dostupnost dapagliflozinu 78%. Jídlo mělo mírný účinek na farmakokinetiku dapagliflozinu u zdravých dobrovolníků. Potraviny s vysokým obsahem tuku ve srovnání s hladovkou snížily maximální koncentraci dapagliflozinu o 50%, prodloužily dobu dosažení maximální sérové ​​koncentrace přibližně o 1 hodinu, ale neovlivnily plochu pod křivkou koncentrace-čas. Tyto změny nejsou klinicky významné. Dapagliflozin se váže na plazmatické proteiny přibližně o 91%; tento ukazatel se nemění u pacientů s různými nemocemi, například s poruchou funkce jater nebo ledvin. Dapagliflozin je C-vázaný glukosid, jehož aglykon je spojen s glukózou vazbou uhlík-uhlík, což zajišťuje jeho stabilitu vůči glukosidázám. Dapagliflozin se metabolizuje tak, že tvoří převážně neaktivní metabolit, dapagliflozin-3-O-glukuronid. Dapagliflozin-3-O-glukuronidu je produkován enzymem uridindifosfátglukuronosyltransferázy-glukuronosyltransferázy 1A9, který je přítomen v ledvinách a játrech cytochromu CYP izoenzymy jsou zapojeny do metabolismu v menší míře. Požití 50 mg Dapagliflozin, značené radioaktivním uhlíkem, 61% dávky metabolizován v Dapagliflozin-3-O-glukuronid, což představuje 42% celkové radioaktivity v séru. Nezměněný dapagliflozin představuje 39% celkové radioaktivity v séru. Zbývající metabolity odděleně nepřesahují 5% celkové sérové ​​radioaktivity. Dapagliflozin-3-O-glukuronid a další metabolity nemají farmakologický účinek. Po jednorázové dávce dapagliflozinu perorálně v dávce 10 mg byl průměrný poločas rozpadu plazmy u zdravých dobrovolníků 12,9 hodin. Dapagliflozin a jeho metabolity se vylučují hlavně ledvinami, méně než 2% se vylučuje beze změny. Při podání 50 mg dapagliflozinu značeného radioaktivním uhlím bylo zjištěno 96% radioaktivity: v moči - 75%, ve stolici - 21%. Asi 15% radioaktivity, která byla zjištěna ve stolici, byla nezměněný dapagliflozin.
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou jaterní nedostatečností byly průměrné hodnoty maximální koncentrace a plocha pod křivkou koncentrace-čas dapagliflozinu 12% a 36% vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné, proto v případě jaterní nedostatečnosti se nepožaduje mírná a středně závažná úprava dávky dapagliflozinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byly průměrné hodnoty maximální koncentrace a plocha pod křivkou koncentrace - doba dapagliflozinu byla 40% a 67% vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
V rovnováze byla systémová expozice dapagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 a mírného, ​​středně závažného nebo závažného selhání ledvin, která byla určena klírensem yogexolu, 32%, 60% a 87% vyšší než u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a normální funkci ledvin. Úroveň glukózy, která se vylučuje ledvinami během dne, kdy je dapagliflozin podáván v rovnováze, závisí na funkčním stavu ledvin. U pacientů s diabetes mellitus typu 2 a normální ledvinové funkce as mírnou, středně těžkou a těžkou renální insuficiencí bylo odvozeno denně 85, 52, 18, 11 g glukosy denně. Není známo, zda má hemodialýza vliv na expozici dapagliflozinu. Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve vazbě dapagliflozinu na plazmatické proteiny u zdravých dobrovolníků a u pacientů s renální insuficiencí různého stupně závažnosti.
Neexistuje klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu u pacientů mladších 70 let (s přihlédnutím k jiným faktorům než je věk). Můžeme však očekávat zvýšení expozice dapagliflozinu v důsledku snížení funkce ledvin, která je spojena s věkem. Údaje o expozici u pacientů starších 70 let jsou nedostatečné.
Neodhalilo žádné klinicky významné rozdíly v systémové expozici Dapagliflozin zástupci Caucasoid, Mongoloid, negroidní závody.
U žen v rovnováze je průměrná hodnota plochy pod koncentrační křivkou dapagliflozinový čas o 22% vyšší než u mužů.
Při zvýšené tělesné hmotnosti jsou zaznamenány nižší hodnoty expozice dapagliflozinu. Proto je u pacientů s nízkou tělesnou hmotností může být k určitému zvýšení expozice Dapagliflozin, a u pacientů se zvýšenou tělesnou hmotností - snížení expozice léku. Tyto rozdíly však nejsou klinicky významné.

Indikace

Diabetes typu 2 kromě cvičení a stravy ke zlepšení glykemické kontroly jako monoterapie; počáteční kombinovanou léčbu metforminem s vhodností této léčby; (včetně kombinace s metforminem), inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (včetně kombinace s metforminem), thiazolidindionu, inzulínu (včetně kombinace s jednou nebo dvěma hypoglykemickými perorálními přípravky) v nepřítomnosti adekvátní glykemické kontroly léčení.

Způsob aplikace dapagliflozinu a dávky

Dapagliflozin se užívá perorálně, bez ohledu na jídlo. Dávkování léku se stanoví individuálně. Doporučená dávka léku je 10 mg jednou denně.
Při mírném nebo středně závažném narušení funkčního stavu jater není třeba dávku dapagliflozinu upravovat. U těžce poškozené jaterní funkce je doporučená počáteční dávka 5 mg; Dávka může být zvýšena na 10 mg s dobrou snášenlivostí.
Účinnost dapagliflozinu závisí na funkci ledvin. V případě mírné dysfunkce ledvin není třeba upravovat dávku léku. Při mírném poškození ledvin je účinnost léčby snížena a u těžkých onemocnění je nejpravděpodobněji nedostatečná. Dapagliflozin kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 60 ml / min nebo GFR nižší než 60 ml / min / 1,73 m2) nebo s terminálním selháním ledvin. U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí, kteří dostávali dapagliflozin, došlo ke zvýšení koncentrace fosforu, kreatininu, parathormonu a arteriální hypotenze.
Aby se snížilo riziko hypoglykémie při použití ve spojení s Dapagliflozin inzulínové přípravky nebo léky, které zvyšují sekreci insulinu (například deriváty sulfonylmočoviny) může vyžadovat snížení dávky inzulínových přípravků nebo léků, které zvyšují sekreci inzulínu.
Doporučuje se monitorovat funkci ledvin: před zahájením léčby dapagliflozinem a nejméně jednou za rok před podáním současně s léky, které mohou snížit funkci ledvin, a poté pravidelně; v rozporu s funkčním stavem ledvin, v blízkosti mírné závažnosti, nejméně 2 až 4krát ročně.
Dapagliflozin zvyšuje diurézu, což je doprovázeno mírným poklesem krevního tlaku. U pacientů s velmi vysokou koncentrací glukózy v krvi může být diuretický účinek výraznější.
Je třeba věnovat pozornost pacientům, u nichž může být snížení rizika krevního tlaku způsobené dapagliflozinem například u pacientů s anamnézou arteriální hypotenze, kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze, u pacientů, kteří dostávají antihypertenzní léčbu nebo u starších pacientů.
Při použití dapagliflozinu se doporučuje pečlivé sledování stavu cirkulujícího objemu krve a hladiny elektrolytu (například měření krevního tlaku, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření včetně hematokritu) na pozadí souvisejících stavů, které mohou vést ke snížení objemu cirkulující krve. Při poklesu cirkulujícího objemu krve je nutné před korekcí tohoto stavu dočasně přestat užívat dapagliflozin.
Podle studií na zvířatech dapagliflozin neukázal mutagenní nebo karcinogenní vlastnosti. Při zvažování incidence nádorů různých orgánových systémů, relativního rizika, kontaktovány s Dapagliflozin, byla vyšší než 1 u některých nádorů (prsu, prostaty, močového měchýře), a méně než 1 na straně druhé (např., Lymfatického systému, krve, močový systém, vaječníků), obecně bez zvýšení rizika vzniku nádorů spojených s dapagliflozinem. Zvýšené nebo snížené riziko nebylo pro žádný orgánový systém statisticky významné. Vzhledem k nedostatku preklinických údajů o vývoji nádorů, jakož i krátké období latence mezi první expozicí a nádor diagnostiky Dapagliflozin, příčinný vztah je hodnocena jako nepravděpodobné. Vzhledem k tomu, že numerická nerovnováha nádorů močového měchýře, prsu, žlázy prostaty vyžaduje zvláštní pozornost, studium této problematiky bude pokračovat v rámci studií po registraci.
Při léčbě pyelonefritidy nebo urosepsie je třeba zvážit možnost dočasného přerušení léčby dapagliflozinem, protože vylučování glukózy ledvinami může být doprovázeno zvýšeným rizikem vzniku infekcí močových cest.
U starších pacientů je větší pravděpodobnost narušení funkce ledvin a / nebo použití antihypertenziv, které mohou působit na funkci ledvin (např, antagonistů receptoru angiotensinu II, typ 1, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu).
U skupiny pacientů starších 65 let se u většiny pacientů, kteří dostávali dapagliflozin, objevily nežádoucí účinky spojené s poruchou funkce ledvin nebo selháním ledvin ve srovnání s placebem. Nejčastější nežádoucí příhoda, která je spojena s porušením funkčního stavu ledvin, byla zvýšení plazmatického kreatininu, většina případů byla reverzibilní a přechodná.
U starších pacientů může být riziko cirkulačního snížení objemu krve vyšší a u starších pacientů je pravděpodobnější výskyt diuretik. Mezi pacienty starší než 65 let, většina pacientů, kteří dostávali Dapagliflozin, označený vedlejší účinky, které jsou spojeny se snížením objemu cirkulující krve. Zkušenosti s užíváním léku u pacientů starších 75 let jsou omezené. Pro tuto skupinu pacientů je kontraindikováno zahájení léčby dapagliflozinem.
Zkušenosti s využitím Dapagliflozin u pacientů s chronickým srdečním selháním I - II funkční třídy podle klasifikace New York Heart Association je omezen. V klinických studiích Dapagliflozin nebyl použit u pacientů s chronickým srdečním selháním III - IV funkční třídy podle klasifikace New York Heart Association.
Při použití dapagliflozinu bylo pozorováno zvýšení hematokritu, proto je třeba věnovat pozornost pacientům se zvýšenou hodnotou hematokritu.
U pacientů, kteří užívají dapagliflozin, budou výsledky testování glukózy v moči pozitivní kvůli mechanismu účinku léku.
Studie týkající se účinku dapagliflozinu na schopnost řídit stroje a vozidla nebyly provedeny.

Kontraindikace

Hypersenzitivita, diabetická ketoacidóza, diabetes mellitus 1. typu, selhání ledvin v konečné fázi, středně závažné až těžké těžké selhání ledvin (rychlost glomerulární filtrace nižší než 60 ml / min / 1,73 m 2), kombinované užívání diuretik smyček, snížení objemu cirkulující krve (např. akutní nemoci (jako jsou gastrointestinální onemocnění), těhotenství, kojení, věk do 18 let (bezpečnost a účinnost nebyla stanovena), starší pacienti ve věku 75 let a starší e (zahájení léčby), dědičná intolerance laktózy, nedostatek laktázy, intolerance glukózo-galaktosy.

Omezení používání

Závažné selhání jater, riziko cirkulace snížení krevního objemu, infekce močových cest, zvýšený hematokrit, chronické srdeční selhání, starší pacienti.

Používejte během těhotenství a kojení

Použití dapagliflozinu je kontraindikováno během těhotenství a během kojení. Použití dapagliflozinu během těhotenství nebylo studováno. Při diagnostice těhotenství je třeba léčbu dapagliflozinem přerušit. Není známo, zda se dapagliflozin a / nebo jeho metabolity v mateřském mléce vylučují, nelze vyloučit riziko pro dítě.

Nežádoucí účinky dapagliflozinu

Urogenitální: vulvovaginitis, balanitis, infekce močových cest, vulvovaginální plísňové infekce, vaginální infekce, vulvovaginální kandidóza, je plísňová infekce pohlavních orgánů, genitální kandidóza, kandidóza balanitis, infekce penisu, bakteriální zánět pochvy, vulvitida, absces vulvy, pyelonefritidy, vulvovaginální svědění, dysurie, polyurie, nokturie, pollakupurie, zvýšená diuréza.
Trávicí systém: nevolnost, zácpa, hepatitida, autoimunitní hepatitida.
Laboratorní a přístrojová data: dyslipidémie, zvýšený hematokrit, zvýšená koncentrace kreatininu v krvi, zvýšená koncentrace močoviny v krvi, hypoglykemie, zvýšená koncentrace parathormonu.
Další: zvýšené pocení, bolesti zad, snížení cirkulujícího objemu krve, žízeň, závratě, vyrážka, dehydratace, hypovolemie, hypotenze, alergické reakce.

Interakce dapagliflozinu s jinými látkami

Studie o účasti zdravých dobrovolníků v regionu glimepirid, metformin, pioglitazon, sitagliptin.
Ve studiích interakcí zdravých dobrovolníků, kteří převážně užívali jednu dávku dapagliflozinu, dapagliflozin neovlivnil farmakokinetiku warfarinu ani antikoagulační účinek, který se hodnotí mezinárodně normalizovaným poměrem.
Ve studiích interakcí zdravých dobrovolníků, kteří převážně užívali jednu dávku dapagliflozinu, dapagliflozin neovlivnil farmakokinetiku digoxinu.
Při podávání dapagliflozinu s karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem se nepředpokládá žádná klinicky významná interakce.
Pokud se společně užívají dapagliflozin a kyselina mefenamová, systémová expozice dapagliflozinu vzrostla o 55%, avšak bez klinicky významného účinku na denní vylučování glukózy ledvinami.
Při použití dapagliflozinu a rifampicinu byla systémová expozice dapagliflozinu snížena o 22%, ale bez klinicky významného účinku na denní vylučování glukózy ledvinami.
Ve studiích interakcí zdravých dobrovolníků, kteří převážně užívali jednu dávku dapagliflozinu, simvastatin neovlivnil farmakokinetiku dapagliflozinu. Použití jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu mělo za následek zvýšení plochy pod křivkou koncentrace - čas simvastatinu o 19% a kyselinu simvastatinovou o 31%.
Dapagliflozin může zvýšit diuretický účinek smyčky a thiazidových diuretik a zvýšit riziko arteriální hypotenze a dehydratace.
Metabolismus dapagliflozinu je způsoben hlavně konjugací glukuronidu působením uridin difosfát glukuronosyltransferázy 1A9. Studie in vitro Dapagliflozin neinhibují izoenzymy cytochromu P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, a neindukoval isoenzymy CYP2B6 CYP1A2, CYP3A4. Proto se neočekává, že by dapagliflozin působil na metabolickou clearance současných léčiv metabolizovaných těmito izoenzymy.
Při použití inzulinu a léků, které zvyšují sekreci inzulínu, se může vyvinout hypoglykémie. Proto, aby se snížilo riziko hypoglykémie, zatímco dapagliflozin je podáván s inzulinovými přípravky nebo léky, které zvyšují sekreci inzulínu, může být nezbytné snížit dávku inzulinových léků nebo léků, které zvyšují sekreci inzulínu.
Účinky stravy, kouření, pití alkoholu a užívání rostlinných přípravků na parametry farmakokinetiky dapagliflozinu nebyly studovány.

Předávkování

Dapagliflozin je dobře tolerován u zdravých dobrovolníků a je bezpečný při podávání jednou v dávkách až 500 mg (50-násobek doporučené dávky). Glukóza byla stanovena v moči po podání léku (po podání dávky 500 mg po dobu nejméně 5 dnů), zatímco nebyly zaznamenány případy elektrolytové nerovnováhy, hypotenze, dehydratace a klinicky významného účinku na QTc interval. Incidence hypoglykemie byla podobná frekvenci s placebem. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem typu 2, kteří užívali léčivou látku jednou v dávkách až do 100 mg (10krát vyšší než maximální doporučená dávka) po dobu 14 dnů, byla frekvence hypoglykemie o něco vyšší než u placeba a závisí na dávce. Incidence nežádoucích účinků, včetně arteriální hypotenze a dehydratace, byla podobná frekvenci ve skupině s placebem, bez klinicky významných změn v laboratorních parametrech, včetně biomarkerů funkce ledvin, koncentrací plazmatického elektrolytu.
V případě předávkování dapagliflozinem by měla být podpůrná léčba provedena s ohledem na stav pacienta. Vylučování dapagliflozinu hemodialýzou nebylo studováno.

Dapagliflozin (dapagliflozin)

Obsah

Ruský název

Latinský název látky Dapagliflozin

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Dapagliflozin

Nozologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristické látky Dapagliflozin

Hypoglykemické perorální činidlo je inhibitorem glukosy typu 2 (SGLT2) závislé na sodíku.

Farmakologie

Selektivní reverzibilní inhibitor kotransponátoru sodné-glukózy typu 2 (SGLT2) (inhibiční konstanta (K_i) - 0,55 nmol). SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách a nenachází se ve více než 70 dalších tkáních těla (včetně jater, kosterních svalů, tukových tkání, mléčných žláz, močového měchýře a mozku). SGLT2 je hlavní nosič podílející se na procesu reabsorpce glukózy v renálních tubulech. Reabsorpce glukózy v renálních tubulech u pacientů s diabetem mellitus typu 2 pokračuje navzdory hyperglykémii. Inhibicí renálního přenosu glukózy dapagliflozin snižuje reabsorpci v renálních tubulech, což vede k eliminaci glukózy ledvinami. Výsledkem dapagliflozinu je snížení koncentrace glukózy na půdě a postprandiální hladiny, stejně jako pokles koncentrace glykosylovaného Hb u pacientů s diabetem 2. typu.

Vylučování glukózy (glukosurický účinek) je pozorováno již po první dávce, přetrvává po dobu dalších 24 hodin a trvá po dobu trvání léčby. Množství glukózy vylučované ledvinami v důsledku tohoto mechanismu závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Dapagliflozin neinterferuje s normální produkcí endogenní glukózy v reakci na hypoglykemii. Účinek dapagliflozinu nezávisí na sekreci inzulínu a citlivosti na inzulín. V klinických studiích dapagliflozinu bylo zaznamenáno zlepšení funkce beta buněk (test HOMA, hodnocení modelu homeostázy).

Vylučování glukózy ledvinami způsobené dapagliflozinem je doprovázeno ztrátou kalorií a ztrátou hmotnosti. Inhibice kotransportu sodné glukózy dapagliflozinem je doprovázena slabým diuretikem a přechodným natriuretickým účinkem.

Dapagliflozin neovlivňuje jiné transportéry glukózy, které přepravují glukózu do periferních tkání, a je více než 1400krát více selektivní pro SGLT2 než SGLT1, hlavní transportér ve střevě, který je zodpovědný za absorpci glukózy.

Po podání dapagliflozinu zdravými dobrovolníky a pacienty s diabetem typu 2 se pozorovalo zvýšení množství glukózy vylučované ledvinami. Při podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg / den po dobu 12 týdnů bylo přibližně 70 g glukózy denně vylučováno ledvinami (což odpovídá 280 kcal / den). U pacientů s diabetem typu 2, kteří dostávali dapagliflozin v dávce 10 mg / den po dlouhou dobu (až 2 roky), se během léčby udržovala vylučování glukózy.

Vylučování glukózy ledvinami dapagliflozinem také vede k osmotické diuréze a ke zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u pacientů s diabetem typu 2, kterým byl podáván dapagliflozin v dávce 10 mg / den, byl udržován po dobu 12 týdnů a byl přibližně 375 ml / den.

Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíkem ledvinami, což nevedlo ke změně koncentrace sodíku v séru. Plánovaná analýza výsledků 13 placebem kontrolovaných studií ukázala snížení SBP o 3,7 mm Hg. Art. a otcem na 1,8 mm Hg. Art. v 24. týdnu léčby dapagliflozinem v dávce 10 mg / den ve srovnání se snížením SBP a DAD o 0,5 mm Hg. Art. ve skupině s placebem. Podobný pokles krevního tlaku byl pozorován během 104 týdnů léčby.

Při použití dapagliflozinu v dávce 10 mg / den u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s nedostatečnou glykemickou kontrolou a arteriální hypertenzí, kteří dostávali blokátory receptoru angiotensinu II, ACE inhibitory, včetně v kombinaci s jinými antihypertenzivy došlo ke snížení glycovaného Hb o 3,1% a poklesu SBP o 4,3 mm Hg. Art. po 12 týdnech léčby ve srovnání s placebem.

Absorpce. Po požití se dapagliflozin rychle a zcela vstřebává v gastrointestinálním traktu a může být užíván jak v průběhu jídla, tak i mimo něj. S_max obvykle dosaženo do 2 hodin po požití na prázdném žaludku. C_max a zvýšení AUC v poměru k dávce dapagliflozinu. Absolutní biologická dostupnost dapagliflozinu při perorálním podání v dávce 10 mg je 78%. Jídlo mělo mírný účinek na farmakokinetiku dapagliflozinu u zdravých dobrovolníků. Snížení obsahu tuku s vysokým obsahem tuku_max dapagliflozin 50%, prodloužený T_max po dobu přibližně 1 hodiny, ale neovlivnila AUC ve srovnání s hladovkou. Tyto změny nejsou klinicky významné.

Distribuce Dapagliflozin je přibližně 91% vázán na plazmatické bílkoviny. U pacientů s různými nemocemi, jako jsou pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater, se tento ukazatel nezměnil.

Metabolismus. Dapagliflozin je C-vázaný glykosid, jehož aglykon je spojen s glukózou vazbou uhlík-uhlík, která zajišťuje jeho stabilitu vůči glukosidázám. Průměr T_1/2 u zdravých dobrovolníků je dávka 10 mg perorálně po jednorázové dávce dapagliflozinu 12,9 hodiny. Dapagliflozin je metabolizován tak, že tvoří převážně inaktivní metabolit dapagliflozin-3-O-glukuronid.

Po požití 50 mg 14 C-Dapagliflozin 61% dávky metabolizován v Dapagliflozin-3-O-glukuronid, což představuje 42% celkové radioaktivity v plazmě (AUC _0-12). Nezměněný dapagliflozin představuje 39% celkové radioaktivity plazmy. Podíl ostatních metabolitů nepřesahuje 5% celkové radioaktivity plazmy. Dapagliflozin-3-O-glukuronid a další metabolity nemají farmakologický účinek. Dapagliflozin-3-O-glukuronid je tvořen enzymem uridin difosfát glukuronosyltransferáza 1A9 (UGT1A9), který je přítomný v játrech a ledvinách a izoenzymy cytochromu CYP se v menším rozsahu podílejí na metabolismu.

Odvození. Dapagliflozin a jeho metabolity se vylučují primárně ledvinami a méně než 2% se vylučují beze změny. Po podání 50 mg 14 C-dapagliflozinu bylo zjištěno 96% radioaktivity - 75% v moči a 21% ve stolici. Přibližně 15% radioaktivity nalezené ve stolici bylo nezměněné dapagliflozin.

Zvláštní skupiny pacientů

Zhoršená funkce ledvin. V rovnovážném stavu (AUC průměr) systémová expozice Dapagliflozin u pacientů s diabetem typu 2 a selhání ledvin světla, středně závažné nebo závažné (stanovenou vůlí iohexolu) byl 32, 60 a 87% vyšší než u pacientů s diabetes mellitus typu 2 a normální funkce ledvin. Množství glukózy vylučované ledvinami během dne během užívání dapagliflozinu v rovnovážném stavu záviselo na stavu ledvinové funkce. U pacientů s diabetes mellitus typu 2 a normální funkce ledvin a při mírném, středně závažném nebo závažném selhání ledvin bylo denně odebráno 85, 52, 18 a 11 g glukózy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve vazbě dapagliflozinu na plazmatické proteiny u zdravých dobrovolníků a u pacientů s renální insuficiencí různého stupně závažnosti. Není známo, zda hemodialýza ovlivňuje expozici dapagliflozinu.

Dysfunkce jater. U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní nedostatečností jsou střední hodnoty C_max a AUC dapagliflozinu byly 12 a 36% vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné, takže úprava dávky dapagliflozinu v mírné a středně těžké jaterní insuficienci není nutná. U pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C na stupnici Child-Pugh) jsou střední hodnoty C_max a AUC dapagliflozinu byly 40 a 67% vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Starší věk (> 65 let). Nebylo zaznamenáno žádné klinicky významné zvýšení expozice u pacientů mladších 70 let (pokud nebyly vzaty v úvahu jiné faktory než věk). Zvýšení expozice lze očekávat v důsledku snížení funkce ledvin související s věkem. Údaje o expozici u pacientů starších 70 let jsou nedostatečné.

Paul U žen je průměrná AUC v rovnováze o 22% vyšší než u mužů.

Závod. Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v systémové expozici mezi zástupci kavkazského, křehkého a mongoloidního závodu.

Tělesná hmotnost Označené nižší hodnoty expozice pro zvýšení tělesné hmotnosti. Proto u pacientů s nízkou tělesnou hmotností může dojít k mírnému zvýšení expozice a u pacientů s nadváhou k poklesu expozice dapagliflozinu. Tyto rozdíly však nejsou klinicky významné.

Použití látky Dapagliflozin

Diabetes typu 2 kromě diety a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly jako:

- přidání k metforminu, sulfonylmočoviny (a to i v kombinaci s metforminem), thiazolidindiony, inhibitory DPP-4 (rovněž v kombinaci s metforminem), inzulínových přípravků (včetně v kombinaci s jedním nebo dvě hypoglykemická léčiva pro orální podávání) za nepřítomnosti adekvátní glykemické kontroly;

- zahájením kombinované léčby metforminem s vhodností této léčby.

Kontraindikace

Zvýšená individuální citlivost na dapagliflozin; diabetes typu 1; diabetická ketoacidóza; mírné až závažné selhání ledvin (GFR 2) nebo selhání ledvin v konečné fázi; těhotenství a kojení; věk do 18 let (bezpečnost a účinnost nebyly studovány); pacienti užívající diuretika smyčky (viz "Interakce") nebo se sníženou BCC, například v důsledku akutních onemocnění (jako je gastrointestinální); starší pacienti ve věku 75 let a starší (k zahájení léčby).

Omezení používání

Těžké selhání jater; infekce močových cest; riziko poklesu BCC; chronické srdeční selhání; zvýšený hematokrit.

Používejte během těhotenství a kojení

Kategorie účinku na plod FDA - C.

Dapagliflozin kontraindikován během těhotenství (užívání během těhotenství nebylo studováno). Pokud je diagnostikováno těhotenství, je třeba léčbu dapagliflozinem přerušit.

Není známo, zda dapagliflozin a / nebo jeho neaktivní metabolity do mateřského mléka. Nebezpečí pro kojence / děti nelze vyloučit. Dapagliflozin je kontraindikován během kojení.

Nežádoucí účinky dapagliflozinu

Přehled bezpečnostního profilu

Předem plánované analýzy údajů shromážděných byly zahrnuty 12 placebem kontrolovaných studiích, kdy pacienti dostávali 1193 Dapagliflozin 10 mg a 1393 pacientů dostávalo placebo.

Celkový výskyt nežádoucích účinků (krátkodobá léčba) u pacientů užívajících dapagliflozin v dávce 10 mg byl podobný jako u skupiny s placebem. Počet nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby, byl malý a vyvážený mezi léčebnými skupinami. Nejčastějšími nežádoucími účinky s odebráním Dapagliflozin léčby v dávce 10 mg, bylo zvýšení koncentrace kreatininu v krvi (0,4%), infekce močových cest (0,3%), nauzea (0,2%), závratě (0, 2%) a vyrážka (0,2%). Jeden pacient, který se Dapagliflozin, pozorovány nežádoucí účinky, jater diagnostikována hepatitida drogami indukované a / nebo autoimunitní hepatitida.

Nejčastější nežádoucí reakcí byla hypoglykemie, jejíž vývoj závisel na typu základní terapie použité v každé studii. Výskyt mírné hypoglykémie byl u léčených skupin podobný, včetně placeba.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných klinických studiích (krátkodobá léčba po dobu až 24 týdnů, bez ohledu na použití dalších hypoglykemických přípravků). Žádná z nich nebyla závislá na dávce. Frekvence nežádoucích účinků je prezentována ve formě následující stupnice: velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 1,2, infekce močových cest 1, zřídka - vulvovaginální svědění.

Metabolismus a podvýživa: velmi často - hypoglykemie (pokud se používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulínem) 1; zřídka - pokles v BCC 1,4, žízeň.

Z trávicího traktu: zřídka - zácpa.

Na straně kůže a podkožních tkání: zřídka - nadměrné pocení.

Na straně muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: často - bolesti zad.

Na straně ledvin a močových cest: často - dyzurie, polyurie 3; zřídka - nokturu.

Laboratorní a přístrojová data: dyslipidemie 5, zvýšený hematokrit 6; zvýšení koncentrace kreatininu v krvi zvyšující koncentraci močoviny v krvi.

1 Další informace naleznete v příslušné části níže.

2 vulvovaginitida, balanitida a podobné infekce pohlavních orgánů zahrnují, například, následující předem stanovené výhodné podmínky: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové vaginální infekce, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální, Candida balanitida, genitální kandidóza, vaginální infekce je infekce genitálu orgány u mužů, infekce penisu, vulvitida, bakteriální vaginitida, vulva absces.

3 Polyuria zahrnuje preferované pojmy: pollakiurie, polyurie a zvýšená diuréza.

4 snížení BCC zahrnuje například následující předem definované preferované termíny: dehydratace, hypovolemie, arteriální hypotenze.

5. Průměrná změna v těchto parametrech jako procento základní hodnoty ve skupině Dapagliflozin 10 mg a placebo, v daném pořadí, byla Grupe: celkový cholesterol - 1,4 v porovnání s 0,4% v HDL-Xc - 5,5 v porovnání s 3,8%, Xc-LDL - 2,7 ve srovnání s -1,9%, triglyceridů -5,4 v porovnání s -0,7%.

Průměrná změna hematokritu oproti výchozím hodnotám byla 2,15% ve skupině s dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s -0,4% ve skupině s placebem.

Popis jednotlivých nežádoucích reakcí

Hypoglykemie. Incidence hypoglykemie závisí na typu základní terapie použité v každé studii.

Ve studiích Dapagliflozin v monoterapii, kombinované léčby s metforminem až do 102 týdnů, byla incidence mírných hypoglykémie epizod byly podobné (2) má větší podíl pacientů léčených Dapagliflozin, výrazný nárůst koncentrace kreatininu, fosforu, PTH, a hypotenze, než u pacientů léčených placebo Dapagliflozin je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí (Cl kreatinin 2). Dapagliflozin nebyl studován při těžkém selhání ledvin (Cl kreatinin 2) nebo v konečném stádiu renálního onemocnění.

Doporučuje se monitorovat funkci ledvin následujícím způsobem:

- před zahájením léčby dapagliflozinem a nejméně jednou za rok (viz "Nežádoucí účinky", "Farmakodynamika" a "Farmakokinetika");

- před zahájením souběžných léků, které mohou snížit funkci ledvin a pravidelně poté;

- v rozporu s funkcemi ledvin, blízké mírné závažnosti, nejméně 2-4 krát za rok. Při snížení funkce ledvin pod hodnotu CI kreatininu 2 by měl být dapagliflozin zastaven.

Pacienti s poruchou funkce jater

V klinických studiích byly získány omezené údaje o použití dapagliflozinu u pacientů s poruchou funkce jater. Expozice dapagliflozinu se zvyšuje u pacientů se závažným poškozením funkce jater (viz "Omezení použití" a "Farmakokinetika").

Pacienti s rizikem poklesu BCC, rozvoj arteriální hypotenze a / nebo elektrolytové nerovnováhy

V souladu s mechanismem účinku dapagliflozin zvyšuje diurézu, doprovázený mírným poklesem krevního tlaku (viz "Farmakodynamika"). Diuretický účinek může být výraznější u pacientů s velmi vysokou koncentrací glukózy v krvi.

Dapagliflozin je kontraindikován u pacientů užívajících loopback diuretika (viz "Interakce") nebo se sníženou BCC, například v důsledku akutních onemocnění (jako jsou gastrointestinální onemocnění).

Opatrnost je třeba věnovat pacientům, u kterých může být riziko snížení krevního tlaku způsobené dapagliflozinem například u pacientů s kardiovaskulárními chorobami v anamnéze, arteriální hypotenzí v anamnéze, antihypertenzní terapie nebo u starších pacientů.

Při podávání dapagliflozinu se doporučuje pečlivé sledování stavu BCC a koncentrace elektrolytu (například fyzikální vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) na pozadí souvisejících stavů, které mohou vést ke snížení hodnoty BCC. Při poklesu hodnoty BCC se doporučuje dočasně přerušit užívání dapagliflozinu, dokud nebude tento stav opraven (viz "Nežádoucí účinky").

Pokud bylo po uvedení dapagliflozinu po uvedení na trh hlášeno ketoacidóza, včetně diabetická ketoacidóza u pacientů s diabetes mellitus typu 1 a 2 s užíváním dapagliflozinu a jiných inhibitorů SGLT2, přestože kauzální vztah nebyl prokázán. Dapagliflozin není indikován k léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu.

U pacientů s dapagliflozinem se známkami a příznaky ketoacidózy, včetně nevolnosti, zvracení, bolestí břicha, nevolnosti a dechu, je třeba zkontrolovat ketoacidózu, i když koncentrace glukózy v krvi je nižší než 14 mmol / l. Pokud je podezření na ketoacidózu, měla by být zvážena možnost přerušení nebo dočasného přerušení dapagliflozinu a pacient by měl být okamžitě vyšetřen.

Mezi faktory předisponující k rozvoji ketoacidózy patří nízká funkční aktivita beta buněk způsobená dysfunkcí pankreatu (například diabetes mellitus typu 1, pankreatitida nebo anamnéza pankreatu), snížená dávka inzulínu, snížený příjem kalorií potravy nebo zvýšení inzulínu kvůli infekci, nemoci nebo chirurgii a zneužívání alkoholu. Dapagliflozin by měl být u těchto pacientů používán s opatrností.

Infekce močových cest.

Při analýze kombinovaných údajů o použití dapagliflozinu do 24 týdnů infekce močových cest byl častěji zaznamenán při použití dapagliflozinu v dávce 10 mg ve srovnání s placebem (viz "Nežádoucí účinky"). Vývoj pyelonefritidy byl zaznamenán zřídka, s podobnou frekvencí v kontrolní skupině. Vylučování glukózy ledvinami může být doprovázeno zvýšeným rizikem vzniku infekcí močových cest, proto je při léčbě pyelonefritidy nebo urosepsy třeba zvážit možnost dočasného přerušení léčby dapagliflozinem (viz "Nežádoucí účinky").

Urosepsa a pyelonefritida. Po uvedení dapagliflozinu na trh byly hlášeny závažné infekce močových cest včetně urosepsy a pyelonefritidy vyžadující hospitalizaci pacientů užívajících dapagliflozin a jiné inhibitory SGLT2. Léčba inhibitory SGLT2 zvyšuje riziko vzniku infekcí močových cest. Pacienti by měli být sledováni na příznaky a symptomy infekcí močových cest a v případě potřeby by měli být ihned léčeni (viz "Nežádoucí účinky").

Starší pacienti mají vyšší pravděpodobnost poškození funkce ledvin a / nebo užívání antihypertenziv, které mohou ovlivnit funkce ledvin, jako jsou ACE inhibitory a ARA typu II. U starších pacientů platí stejné doporučení pro poškození funkce ledvin jako u všech populací pacientů. (viz "Nežádoucí účinky" a "Farmakodynamika").

Ve skupině pacientů ve věku ≥ 65 let se u většího počtu pacientů léčených dapagliflozinem vyskytly nežádoucí účinky spojené s poškozením funkce ledvin nebo renální insuficiencí ve srovnání s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s poškozením funkce ledvin byly zvýšení sérového kreatininu, většina případů byla přechodná a reverzibilní (viz "Nežádoucí účinky").

U starších pacientů může být riziko poklesu BCC vyšší a diuretika je pravděpodobnější. Velký podíl pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří dostávali dapagliflozin, měl nežádoucí účinky spojené se snížením BCC (viz "Nežádoucí účinky").

Zkušenosti s dapagliflozinem u pacientů ve věku 75 let a starší jsou omezené. Pro tuto populaci je kontraindikováno zahájení léčby dapagliflozinem (viz "Farmakokinetika").

Chronické srdeční selhání

Zkušenost s užíváním dapagliflozinu u pacientů s CHF I - II funkční třídy podle klasifikace NYHA je omezená a v klinických studiích nebyl dapagliflozin u pacientů s CHF III - IV funkční třídy podle NYHA používán.

Hematokritu se zvyšuje

Při použití dapagliflozinu byl pozorován nárůst hematokritu (viz "Nežádoucí účinky"), a proto je třeba dávat pozor u pacientů se zvýšenou hodnotou hematokritu.

Výsledky hodnocení analýzy moči

Vzhledem k mechanismu účinku dapagliflozinu budou výsledky testování glukózy v moči u pacientů užívajících dapagliflozin pozitivní.

Účinek na stanovení 1,5-anhydroglucitolu

Vyhodnocení glykemické kontroly pomocí stanovení 1,5-anhydroglucitolu se nedoporučuje, protože měření 1,5-anhydroglucitolu není spolehlivou metodou u pacientů užívajících inhibitory SGLT2. Pro hodnocení glykemické kontroly by měly být použity alternativní metody.

Vliv na schopnost řídit vozidla a pracovat s mechanismy. Studie týkající se účinku dapagliflozinu na schopnost řídit vozidla a práce s mechanismy nebyly provedeny.