Geny spojené s vývojem diabetu

• Diagnostika

Existují alely řady polymorfních genů spojených s diabetes mellitus typu 1 a v klinické praxi přijali název předisponující geny nebo genetické markery diabetu 1. typu. Byly nalezeny také alergeny spojené s nízkým rizikem vzniku diabetu typu 1, nazývaného protektor.

Pro srovnávací charakteristiky "síly" genetických markerů se používá index relativního rizika - poměr rizika onemocnění vyvinutého na ulicích, pozitivního pro tento marker, k poměru lidí, kteří jsou pro něj negativní. Studie s použitím 290 polymorfních mikrosatelitových lokusů umístěných na všech lidských chromozomech odhalila více než 20 genomových oblastí v různých chromozomech, které mohou být spojeny s vývojem diabetes mellitus 1. typu. Z nich největší přínos tvoří geny druhé třídy hlavního histokompatibilního komplexu - systému HLA. Geny inzulínu, CTLA-4, PTPN-22, které hrají klíčovou roli v koordinaci imunitní odpovědi atd., Mají největší hodnotu mezi ostatními.

HLA lokus (IDDM1)
Hlavní histokompatibilní komplex je tak nazván, protože geny této oblasti určují rychlost, při které je kůže nebo jakýkoli jiný tkáňový štěp odmítnut. Geny této oblasti kódují proteiny HLA systému zapojené do implementace imunitní odpovědi. Bylo zjištěno, že přibližně polovina genetického rizika je způsobena produktem komplexních genů HLA umístěných na krátkém rameni chromozomu 6. Tento odhad je založen na studiích indikátorů rizika onemocnění u sourozenců v závislosti na jejich identitě HLA získaných z rodinného materiálu: toto riziko je 1 % u úplně odlišných HLA-různých sourozenců, 5% u polo-identických sourozenců (kteří mají jeden společný a jeden odlišný haplotyp) a 16% u úplně HLA-identických sibů. Za předpokladu, že přínos genetických faktorů pro riziko vzniku diabetu typu 1 je přibližně 50%, může být plný příspěvek polymorfních alel HLA lokusu odhadnut na 25%. Tato prominentní role HLA jako rizikového faktoru pro diabetes typu I činí HLA typizující nejvíce informativního parametru rozpoznávání pro osoby s vyšším rizikem vývoje onemocnění, např. Ve studiích jednotlivých populací, jako jsou školáci v zemích s vysokým rizikem vzniku diabetu 1. typu nebo zdravých sourozenců pacientů s diabetem typu 1.

Ve Finsku, které má nejvyšší a stále se zvyšující míru výskytu diabetes mellitus 1. typu, se HLA typizace provádí u všech novorozenců a ve vysoce rizikových skupinách, monitorují se imunologické ukazatele.

V počátečních studiích s použitím sérotypizace HLA byly jako markery zvýšeného rizika vývoje diabetu typu 1 navrženy HLA alely třídy I, jako například A1 nebo B8. Následně byly identifikovány geny HLA třídy II, které jsou ve stavu nerovnovážné vazby s uvedenými alely třídy I, jako skutečné "viníky", které se podílejí na patogenezi diabetes mellitus 1. typu. Antigeny třídy II jsou normálně přítomny na povrchu některých buněk imunitního systému a hrají významnou roli při regulaci imunitní odpovědi. Původně se věřilo, že zvýšené riziko vývoje onemocnění je spojeno s produktem genů HLA-DR. Dále, použití více metod high-tech ukázalo, že HLA-DQ geny, které jsou v nerovnovážné vazbě s prvními, mají silnější vliv na riziko vzniku diabetu 1. typu.

Konečně je nyní obecně uznáno, že i když polymorfismus genů HLA-DQ má obecně dominantní účinek na riziko onemocnění, gen HLA-DR buď tento účinek zvyšuje, nebo někdy dokonce má dominantní účinek. Tyto závěry potvrdila studie velkého počtu etnických skupin.

V evropských populacích dva haplotypy silně předurčují vývoj diabetu typu 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 a DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. První z nich je nejvíce specifická pro obyvatele severní Evropy a druhá pro obyvatele žijící na jihu kontinentu. Relativní riziko rozvoje diabetu mellitus 1. typu ve věku 35 let s dvěma vysoce rizikovými HLA haplotypy je 10-45 u bělochů. Více než 80% pacientů je nositeli jednoho nebo obou těchto haplotypů. Jejich vliv na riziko diabetu 1. typu je synergický, s relativním rizikem 15-25 pro osoby, které jsou nositeli DR3 / 4.

Některé jiné haplotypy mají méně výrazné odhady relativního rizika vzniku diabetu 1. typu. Je důležité, aby HLA polymorfismus mohl také mít výrazný ochranný účinek. U lidí, nosičů haplotypů DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, dochází ve srovnání s průměrným rizikem populace ke snížení rizika vzniku diabetu typu 1 o 6násobek. Tato ochrana je dominantní, tj. Její účinek se projevuje dokonce i v přítomnosti haplotypů DR3 nebo DR4 na jiném chromozomu. Stejně jako předispozice je ochrana spojena hlavně s polymorfismem alel HLA-DQ. U pacientů se vzácnou alelou DRJ * 50J (méně než 1%) může významný počet mít rekombinantní chromosomy s molekulami DQ, s výjimkou DQ * 602, zatímco pacienti s reverzními kombinacemi (DR15 + DQ * 602).

HLA-DR molekuly mohou přenášet zvýšenou citlivost a ochranu před diabetem 1. typu. Účinky DR byly nejlépe studovány u podtypu HLA-DRB1 * 04, což zvyšuje riziko představované DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Ukázalo se, že podtypy 02, 05 a (v menším rozsahu) 01 mají předispoziční účinek a podtypy 03, 04 a 06 nesou dominantní ochranu.

Strukturní znaky molekul třídy II HLA, které rozlišují molekuly s vysokým a nízkým rizikem, byly podrobeny velkému počtu studií. Velký význam byl objev, že predispozice HLA-DQ B-řetězce určuje malé neutrální aminokyselinové zbytky v poloze 57, zatímco kyselina asparagová je zahrnuta do alel, které určují rezistenci. Například v DQB1 * 03 jsou subtypy 01 a 02 rovnoměrně rozděleny mezi lidi s DR4 v celkové populaci a mezi pacienty s diabetes mellitus 1. typu má DR4 téměř výlučně podtyp 02. Tyto poznatky byly následně potvrzeny v řadě etnických skupin. Význam těchto údajů je zvětšen skutečností, že u laboratorních NOD myší, u kterých se objevuje spontánní autoimunitní diabetes podobný lidskému diabetu typu 1, nemají exprimované molekuly MHC třídy II (I-Ag7) Asp v poloze 57. Kritická role pozice 57 pro riziko Onemocnění bylo potvrzeno prokázáním, že transgenní exprese molekuly s Asp v poloze 57 chrání NOD myši před autoimunitním diabetem.

Předpovídání HLA haplotypů v ruské populaci:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Ochranné HLA haplotypy v ruské populaci:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Zjistili jsme významné rozdíly týkající se etnických skupin charakterizovaných různými úrovněmi morbidity. Vyjadřují se jak ve specifičnosti jednotlivých predispozičních nebo obětních haplotypů, tak v jejich charakteristikách z hlediska relativního rizika.
Takové rozdíly byly odhaleny i v rámci stejné populace - smíšené ruské obyvatelstvo žijící v evropské části Ruské federace a etnických Rusů, kteří žijí nejméně tři generace v regionu Vologda a vyznačují se nejvyšším výskytem v zemi.

Studium genetických markerů má vysokou prognostickou hodnotu a používá se při vytváření skupin různých genetických rizik během lékařského genetického poradenství. Inzulínový gen (INS) (IDDM2 lokus), umístěný na chromozómu 11, určuje u různých populací 5 až 15% rodinného rizika vzniku diabetu 1. typu. Předispoziční oblast IDDM2 zahrnuje samotný gen INS a polymorfní mini-satelit nacházející se v 5-terminální části tohoto genu, který se nazývá 5-VNTR. Skládá se z tandemově opakujících se jednotek, jejichž počet se může pohybovat od 26 do 200 a více. V závislosti na počtu opakování jsou alely VNTR rozděleny do tří tříd. Alely třídy I obsahují od 26 do 63 opakování, třída III - od 141 do 209 opakování a střední délky A třída, zřídkakdy nalezená mezi Evropany, obsahuje asi 80 tandemových opakování.

U evropských populací došlo k výraznému zvýšení frekvence výskytu homozygotních genotypů třídy I u pacientů s diabetem 1. typu ve srovnání se zdravými jedinci, což jim umožnilo klasifikovat jako genetické rizikové faktory pro vývoj diabetu 1. typu. Je zaznamenána heterogenita populace v adhezní síle tohoto markeru s diabetes mellitus typu 1, což je vysvětleno genomovou imprintací této oblasti chromozomu 11, která může být spojena s otcem nebo matkou. Geny třídy INS 111 jsou obětní.

Předpokládá se, že lokusy MHC a INS interagují navzájem prostřednictvím expresních produktů, které se účastní stejných nebo překrývajících se fyziologických procesů, které se podílejí na vývoji diabetu 1. typu. Množství studií naznačuje, že přítomnost předisponující třídy VNTR alel třídy I genu INS způsobuje pokles exprese proinzulinových isoforem v thymu (ale ne v b-buňkách), což snižuje účinnost procesu centrální tolerance proti všem možným epitopům inzulínu prezentovaným b-buňkami.

Bylo zjištěno množství genů kontrolujících produkci cytokinů (IL-1, faktor nekrózy nádorů) včetně mechanismů destrukce, ochrany a opravy b-buněk (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Gen PTPN22 kóduje lymfoidně specifickou fosfatázu a inhibuje aktivační signál receptoru T-buněk. Lokus IDDMI2 obsahuje gen CTLA-4 (protein aktivující cytotoxický T-lymfocyt). V blízkosti IDDM7 lokusu na dlouhém ramene chromozomu 2 existují geny kódující tvorbu hlavního prozánětlivého mediátoru IL-1 a 2 IL-1 receptory podílející se na vývoji autoagresivních procesů u diabetes mellitus typu 1. IDDM3 lokus, umístěný na chromozómu 15, je v těsné blízkosti genu, který určuje tvorbu IL-2. U pacientů s diabetes mellitus je hladina IL-2 snížena, což dalo důvod k tomu, aby se při vývoji autoimunního procesu převzala ochranná role tohoto cytokinu. Genele s plným jménem se nacházejí na krátkém rameni chromozomu 6 v oblasti MHC-b. Lokus plného jména je navíc neoddělitelně spojen s geny kódujícími HLA třídu 2. U pacientů shodných s HLA DR3 / 4 byla zjištěna zvýšená frekvence alely TNF-a2. UIFN gen - některé její alely jsou asociovány s diabetem 1. typu v japonské a finské populaci. Jejich komplexní účinek na citlivost diabetes mellitus 1. typu je studován.

Markery diabetu

MINISTERSTVO ZDRAVÍ RUSKÉ FEDERACE: "Vyhoďte měřidlo a testovací proužky. Žádné další Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage a Januvia! Zacházejte s tím. "

Diabetes mellitus je nebezpečné onemocnění, které se může objevit v latentní formě. Dosavadní vědci rozlišují 6 stupňů vývoje diabetu. Nicméně genetická předispozice k rozvoji této choroby je považována za kombinaci genů. Nejintenzivnější jsou považovány za markery diabetes mellitus HLA.

Všechny ukazatele diabetu prvního typu jsou rozděleny do několika skupin:

1. Imunologické - ICA, GAD a IAA.
2. Genetika - DR4, HLA, DQ a DR3. 3. Metabolický - A1.

Při studiu genetických markerů vědci zaznamenali, že ovlivňují mírnější a pomalejší klinický průběh onemocnění.

Hodnota markerů diabetes typu 1

Podle vědců je nejspolehlivější považováno za současnou studii okamžitě několik markerů v krvi. Takže například 3 ukazatele - 95%, 2 - 44%, ale 1 - pouze 20%.

Stanovení protilátek proti dekarboxyláze, inzulínu v periferní krvi a složkách Langerhansových β-buněk je velmi důležité pro stanovení předispozice k rozvoji diabetu typu I. Nedávná mezinárodní studie potvrdila potřebu tohoto testu k diagnostice celého procesu.

Jaké značky jsou efektivnější?

Lékárny opět chtějí investovat do diabetiků. Existuje rozumná moderní evropská droga, ale o tom mlčí. To je.

Profil autoprotilátek závisí především na pohlaví a věku. Například IA -2 A a ICA se nejčastěji vyskytují u dospělých, ale u dětí. GADA se však ve většině případů vyskytuje u žen. Tudíž citlivost na výskyt jednotlivých typů autoprotilátek závisí na genech systému HLA. To je vysvětleno skutečností, že IA -2 A, ICA a IAA jsou nejčastější u lidí s HLA-DR 4, ale GADA u lidí s HLA-DR 3. V tomto případě, jak ukazuje praxe, několik typů autoprotilátek je okamžitě přítomno u mladých pacientů. GADA, naopak, se vyskytuje u dospělých. Jak můžete vidět, definice GADA umožňuje detekci většiny případů autoimunity, pokud se používá jako jediný marker v populaci.

Inzulinoterapie a markery

Mnoho pacientů, u kterých nebyl diagnostikován diabetes mellitus 1. typu, vyžaduje zvláštní léčbu inzulínem. Každý ukazatel, IA -2 A, ICA nebo GADA, slouží jako prognostický faktor pro zahájení inzulinové terapie. Ve většině případů se to stane od okamžiku nemoci a po dobu tří let.

Současně jsou autoprotilátky k GAD 65 považovány za nejspecifické při léčbě inzulinové terapie (99,4%).

Trpím diabetem již 31 let. Teď zdravá. Ale tyto kapsle jsou běžným lidem nedostupné, lékárny je nechtějí prodat, není pro ně výhodné.

Zpětná vazba a komentáře

Nejsou zde žádné recenze ani komentáře! Vyjádřete prosím svůj názor nebo něco specifikujte a přidejte!

Včasná diagnóza diabetu je velmi důležitá.

Diabetes mellitus 1. typu - onemocnění je poměrně závažné a včasná diagnostika této choroby umožňuje včas zahájit léčbu, což zvyšuje šance na přežití a snižuje riziko včasného vývoje komplikací, které mohou vést ke smrti pacienta.

Jaký je základ pro včasnou diagnózu diabetu?

Výsledkem je, že buňky produkující inzulín (beta buňky) pankreatu rozpadají a zastavují jejich produkci. Blokují také působení řady enzymů.

Známe to, můžeme předpokládat, že úroveň autoprotilátek může být vznesena dlouho před tím, než se objeví klinický obraz onemocnění.

Hlavní symptomy nebo indikátory - markery diabetes mellitus typu 1.

Protilátky proti správným pankreatickým buňkám (ICA) jsou hlavní markery onemocnění. Studie ukázaly, že děti bez ICA téměř nikdy netrpí diabetem typu 1, na rozdíl od dětí s ICA v krvi.

Riziko onemocnění s ICA je 70%, bez ICA v krvi - 15% v příštích 10 letech. Než se objeví příznaky diabetu, můžeme již být varováni, že dítě má vysokou pravděpodobnost vývoje onemocnění. Tito lidé tvoří vysoce rizikovou skupinu. Dokonce i když v době vyšetření dítě s ICA nemá diabetes v krvi, dříve nebo později ve většině případů se choroba ještě projevuje.

Ve stádiu pre-diabetes nebo v přítomnosti klinických projevů onemocnění se v přibližně 35% případů objevují protilátky proti inzulínu v krvi. Mohou se také zvýšit, když lidé začnou přijímat inzulínové injekce.

Třetím důležitým markerem jsou protilátky proti GAD (dekarboxyláza kyseliny glutamové). Svědčí o autoimunitním mechanismu destrukce beta-buněk pankreatických ostrovců Largengans zodpovědných za produkci inzulínu. Protilátky k GAD mohou být zjištěny u pacienta 5-8 roky předtím, než se objeví první klinické příznaky. U osob bez diabetes mellitus s vysokým titrem protilátek proti GAD je riziko diabetu 9-10% (a podle některých údajů - až 45%).

Detekce 2-3 markerů umožňuje na základě analýzy těchto příznaků identifikovat rizikovou skupinu pro diabetes 1. typu a v kontroverzních případech rozlišovat diabetes typu 1 od typu 2.

Studie a diagnostika markerů diabetes mellitus 1. typu se provádí u osob s rizikem 1 až 6 až 12 měsíců.

Pacienti, kteří nutně provedli diagnózu diabetu.

Riziková skupina pro diabetes 1. typu zahrnuje:

- děti a dospívající, jejichž rodiny mají rodiče nebo příbuzné, kteří jsou nemocní nebo trpí tímto onemocněním, protože tato nemoc je určena hlavně geneticky.

- děti a dospívající, kteří mají v důsledku předchozích poranění a infekcí vysoké riziko zničení beta buněk pankreatu.

Pokud však diagnóza odhalila příznaky onemocnění, nejprve zodpovídá za zdraví dítěte na ramenou svých rodičů.

Co dělat?

- Je nutné vyhnout se virovým onemocněním, které přímo nebo nepřímo (prostřednictvím imunitního systému) zničí beta buňky pankreatu a urychlují vývoj onemocnění. Patří mezi ně rubeoly, příušnice, virus herpes simplex, virus chřipky, spalničky.

- Matky potřebují kojit trochu déle na 1-1,5 let. Matka mléka chrání dítě před autoimunitními chorobami. Umělé směsi obsahují bílkoviny z kravského mléka, které mohou vyvolat vývoj autoimunitní patologie včetně diabetu 1. typu.

- Dodržujte základní principy zdravé výživy. Vyloučit z potravy produkty s umělými přísadami a konzervačními látkami, upřednostňovat přírodní produkty.

- Chcete-li zvýšit odolnost těla proti stresovým faktorům, zapojte se do vytvrzování.

Buďte zdraví a postarají se o sebe i své blízké!

Genetické a autoimunitní markery diabetu

R O S S I S S A C F I D E S I I A

Ministerstvo zdravotnictví Trans-Baikal Territory

Instituce veřejného zdraví

LOKÁLNÍ KLINICKÁ NEMOCNICE

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

Hlavní lékař KKB ______________________

Genetické a autoimunitní markery diabetu

Vedoucí KDL Ph.D.

Riziko vzniku diabetu

Je známa přítomnost genetické predispozice k rozvoji diabetes mellitus 1. typu (DM). Ve většině případů je spojeno s lidským leukocytovým antigenem (lidský leukocytový antigen, HLA) na krátké rameni chromozomu 6. Ve Švédsku je individuální riziko rozvoje diabetu typu 1 v průměru 0,4% ve věku 15 let, což se zvyšuje na 0, 7% u mužů a 0,6% u žen mladších 35 let. U příbuzných příbuzných pacientů s diabetem 1. typu v prvním stupni vztahů se toto riziko zvyšuje 8krát. U dětí je riziko vzniku diabetu typu 1 v průměru 3-6%. Stupeň rizika závisí na tom, zda jsou jinými blízkými příbuznými nositeli těchto HLA-haplotypů. U příbuzných prvního stupně, které jsou zcela identické u typu HLA, je riziko onemocnění nejvyšší (16%). Za přítomnosti jednoho z těchto haplotypů je riziko onemocnění 9%. Pokud nejsou děti v HLA identické, riziko onemocnění je stejné jako u celé populace. Věk nástupu onemocnění je také velmi důležitý pro určení rizika onemocnění v blízkých příbuzných, protože na počátku onemocnění až do 5 let je relativní riziko 11,7% a 2,3% na počátku onemocnění ve věku 10-14 let. Nicméně pouze přítomnost uvedených genů nevysvětluje všechny případy DM 1 typu, protože takový genotyp je v běžné populaci velmi běžný. Externí faktory také přispívají k rozvoji diabetu 1. typu. Ty zahrnují: virovou infekci v období prenatálního vývoje, stravovací vzory v dětství (zejména konzumace bílkovin z kravského mléka), časný přírůstek hmotnosti, věk matky značný při narození, pořadí porodu. Riziko diabetu 1. typu se zvyšuje o 25% s nárůstem věku matky pro každý následující pět let, největší u prvního dítěte a sníženého o 15% při narození každého dalšího dítěte. Mumps, rubeola, cytomegalovirus a zejména viry Coxsackie jsou považovány za iniciační faktory diabetes 1. typu. To je v souladu se sezónním výskytem diabetu typu 1, který je v letních měsících nejmenší. Nedostatečný příjem vitaminu D v zimních měsících zvyšuje riziko vzniku diabetu 1. typu.
Vývoj diabetu typu 2 je do značné míry závislý na událostech v časných obdobích života. Zvýšená tolerance vůči inzulínu u matky během těhotenství je spojena s rychlým růstem v dětství a zvýšeným rizikem vzniku cukrovky typu 2 v pozdějším životě. Fyzické cvičení snižuje riziko diabetu 2. typu. Typ dědičnosti a genů odpovědných za vývoj diabetu 2. typu nejsou známy. Nicméně přítomnost diabetu 2. typu mezi příbuznými zvyšuje riziko vývoje onemocnění. Navíc zdraví příbuzní prvního stupně příbuznosti pacienta s diabetem typu 2 se zpravidla vyznačují inzulínovou rezistencí. U pacientů s diabetem typu 2, kteří mají příbuzné pacienty s diabetem typu 1, je funkce β-buněk snížena a frekvence 1 alel charakteristická pro diabetes typu 1 diabetes DQB je nižší ve srovnání s jinými pacienty s diabetem typu 2, na nějaké spojce typu 1 a 2 sd.

Klinická klasifikace především rozděluje diabetes typu 1 a 2. Diabetes 1. typu je rozdělen na 2 podtřídy: autoimunitní typ 1A a idiopatický typ 1B. Diabetes typu 2 zahrnuje všechny případy, které se pohybují od zdánlivé inzulínové rezistence s relativní insuficiencí sekrece inzulínu k výraznému defektu sekrece inzulínu a rezistenci na inzulín. Kromě toho existuje mnoho dalších forem onemocnění: diabetes dospělých u mladých lidí (MODY) se známými mutacemi, různé typy sekundárního diabetu zprostředkované pankreatitidou, cystickou fibrózou nebo hemochromatózou. Na počátku onemocnění před dosažením věku 15 let je diagnóza diabetu 1. typu ve většině případů zřejmá. Je těžší, když onemocnění začíná ve vyšším věku, kdy klinické příznaky nejsou tak výrazné. Někteří pacienti mají známky diabetu 2. typu a funkce β-buněk je zachována více než u diabetu 1. typu. Pacienti nevyžadují okamžité podání inzulínu, ale mají protilátky. Tato forma diabetu je často klasifikována jako latentní dospělý autoimunitní diabetes (LADA). Ještě obtížnější je skutečnost, že u dospělých je prevalence diabetu 1. typu bez autoimunních markerů vyšší než u dětí. To je potvrzeno stejnou frekvencí přítomnosti autoprotilátek u pacientů s diabetem typu 1 s ketoacidózou a bez ní.

Prevalence autoimunního diabetu.

Převážná většina pacientů trpí diabetem typu 2 (přibližně 85-90%). Nicméně, pokud jsou všichni pacienti s autoimunitními markery klasifikováni jako podtyp diabetu typu 1, výskyt diabetu 1. typu se významně zvýší, protože autoprotilátky se nacházejí v

10% pacientů s klinickou diagnózou diabetu 2. typu a větším počtem mladých pacientů. Podle studie provedené autory v jednom ze švédských okresů bylo z 1037 pacientů všech věkových kategorií s nově diagnostikovaným diabetem u 159 osob přítomných autoprotilátky, ale pouze 55% případů mělo klinickou diagnózu diabetu 1. typu. U mladých pacientů (15-34 let) jsou často přítomny autoprotilátky. U 47% pacientů s diabetem typu 2 a 59% pacientů s neklasifikovaným diabetem je detekován alespoň jeden typ protilátky: protilátky proti bunkám ostrůvků (ICA), protilátkám proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GADA) nebo protilátkám proti ostrovnímu antigenu-2 (IA -2 A). Zda je latentní autoimunitní diabetes dospělých s diabetem 1. typu s dlouhou počáteční fází nebo zda je geneticky odlišný od diabetu 1. typu, není jasné. Starší pacienti s autoprotilátkami proti buněk ostrůvků zvýšili obsah C-reaktivního proteinu a fibrinogenu se sníženým obsahem albuminu, což je známkou akutní fáze zánětlivé reakce závislé na cytokinu.

Specifické markery β-buněk autoimunního diabetu
Protilátky k bunkám ostrůvků (ICA) byly prvními specifickými markery β-buněk zjištěnými v roce 1974. Stanoví se imunofluorescencí lidské pankreatu první krevní skupiny jako antigenu. Citlivost stanovení závisí na specificitě určité žlázy a je obtížné standardizovat metodu. Bylo zjištěno, že reaktivita protilátek proti bunkám ostrůvků spočívá do určité míry na aktivitě protilátek proti specifické antigenové 65-kDa dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD 65) a protilátek proti antigenu ostrůvků-2 (IA-2A). Někteří pacienti s vysokými hladinami protilátek proti bunkám ostrůvků však nemají protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové a protilátkám proti antigenu ostrůvků-2.
V roce 1983 byl popsán druhý ukazatel diabetes inzulínové autoprotilátky (IAA). Detekuje se radioimunoanalýzou se studeným inzulínem. Nevýhodou metody je to, že může být použita k analýze pouze vzorků odebraných během prvního týdne od začátku inzulínové terapie, protože jinak by proti stanovení interferovaly protilátky proti exogennímu inzulínu.
Další marker, protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GADA) byla identifikována v roce 1990. Tyto protilátky jsou detekovány pomocí radioimunosorbentního testu s rekombinantním lidským GAD 65 jako antigenem. Ve většině případů je metoda velmi citlivá a specifická.
Poslední druhy specifických markerů pro β-buňky popsané, protilátky proti ostrovnímu antigenu-2 (IA -2A), jsou protilátky proti tyrosinfosfatasu. Protilátky proti antigenu ostrůvků-2 jsou také analyzovány metodou radioimunoprecipitace s rekombinantním IA-2 jako antigenem. U mladých pacientů má metoda vysokou citlivost a specificitu.
V obecné populaci je prognostická hodnota specifických markerů β-buněk u diabetu typu 1 nízká (přibližně 7%). U příbuzných v prvním stupni příbuznosti je prediktivní hodnota každého z markerů asi 40% a nárůst počtu detekovaných autoprotilátek zvyšuje riziko vzniku diabetu 1. typu. Přítomnost dvou typů autoprotilátek zvyšuje riziko vývoje diabetu 1. typu u příbuzných v prvním stupni příbuznosti po dobu 7 let až na 55%. U 10% všech dětí je přítomen alespoň jeden typ specifických autoprotilátek k β-buňkám a u 30% z nich jsou detekovány dva nebo více typů autoprotilátek.

Jiné antigeny SD

Řada dalších antigenů, například, sialoglykolipid, inzulinový receptor, GLUT 2, karboxypeptidáza H, proteiny tepelného šoku 65 a SOX 13 (transkripční faktor) spojené s vývojem diabetu typu 1, i když v menší míře než specifické markery beta-buněk. Transglutaminázové protilátky, což je antigen pro celiakii, je častější u pacientů s diabetem typu 1 než u obecné populace (8% a 1%). Celiakie je také častější u pacientů s diabetem typu 1 (5,7%) ve srovnání se zdravými pacienty (0,25%). U pacientů s diabetem typu 1 jsou také častěji než u kontrolních osob (2% nebo méně). (6%), tyreoidální peroxidázy (8%) a protilátky proti H +, K + - ATPase žaludku (10%).

Jaké jsou nejlepší markery pro autoimunitní diabetes?
U pacientů s diabetem závisí profil autoprotilátek od věku a pohlaví. Islet buněčné protilátky a protilátky proti ostrovnímu antigenu 2 jsou častější u dětí než u dospělých. Protilátky k dekarboxyláze kyseliny glutamové jsou častěji detekovány u žen a jejich hladina je vyšší než u mužů. Zdá se, že předispozice k tvorbě jednotlivých typů autoprotilátek určuje různé geny systému HLA, jelikož protilátky proti bunkám ostrůvků, autoprotilátek proti inzulínu a protilátkám proti antigenu ostrůvků 2 jsou nejčastější u pacientů s HLA-DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) a protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové u pacientů s genotypy HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Současně je u mladších pacientů přítomno více typů autoprotilátek, zatímco přítomnost jednoho typu autoprotilátek je typičtější u pacientů s latentním autoimunitním diabetem u dospělých. Nejvyšší prevalence protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové je pozorována u dospělých pacientů s diabetem typu 1 (65% a vyšších), ale je také vysoká u pacientů s diabetem typu 2. Stanovení protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové umožňuje identifikovat většinu případů autoimunity, pokud se použije jako jediný marker v dospělé populaci.

Inzulinoterapie u autoimunního diabetu

Obvykle většina pacientů, kteří nebyli klinicky diagnostikována s diabetem typu 1, ale pozitivní na autoimunitní markery, potřebují inzulínovou terapii po několika letech. Každý z markerů, protilátky proti ostrovním buňkám, protilátky proti antigenu ostrůvků 2, protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové, je prognostickým faktorem pro nástup léčby inzulínem v příštích 3 letech od okamžiku onemocnění (> 70%). V případě přítomnosti protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové se tato pravděpodobnost zvyšuje na 92%. Autoantilamy na COOH-terminální oblast GAD 65 mají největší specifičnost vzhledem k prognóze inzulinové terapie (99,4%). Otázka potřeby inzulinové terapie u pacientů s latentním autoimunitním diabetem u dospělých ihned po jeho zjištění zůstává otevřená. V současné době existují pouze omezené údaje o bezpečnosti β-buněk v časném nástupu léčby inzulínem u pacientů s LADA.

C-peptidu jako míru funkce β-buněk

Inzulin je syntetizován jako proinzulin v endoplazmatickém retikulu β-buněk. V granulích se peptid štěpí na C-peptid (vazebný peptid obsahující 31 aminokyselin) a volný inzulin (51 aminokyselin). U zdravých lidí zvyšuje hladiny glukózy v krvi sekreci stejného množství C-peptidu a inzulinu. V krvi je hladina inzulinu nízká, protože inzulín se rychle vstřebává a přibližně polovina jeho množství jde přímo do jater, čímž obíhá oběh. Poločas inzulínu v oběhu je přibližně 30 minut před vylučováním močí. Na tomto základě je C-peptid nejvýhodnějším markerem pro produkci endogenního inzulínu. Navíc zavedení exogenního inzulínu nezasahuje do stanovení C-peptidu.

Funkce β-buněk u zdravých lidí a pacientů s diabetem

U zdravých lidí je sekrece inzulínu dvojfázová. První fáze inzulínové sekrece začíná bezprostředně po požití glukózy nebo potravy a dosahuje svého vrcholu za 2-3 minuty. Druhá fáze inzulínové odezvy začíná přibližně 2 minuty po zahájení stimulace, ale nemůže být detekována, dokud nebude první fáze odezvy snížena. Tato druhá část inzulínové odezvy trvá asi 1 hodinu nebo tak dlouho, dokud podnět trvá. Dominantou DM 2. typu je ztráta první fáze sekrece inzulínu a porušení druhé fáze sekrece. Dalším charakteristickým znakem diabetu typu 2 je periferní inzulínová rezistence. Dokud je možné kompenzovat rezistenci na inzulín zvyšováním produkce inzulínu, udržuje se normální tolerance glukózy. Při vyčerpání kompenzačních schopností dochází ke zlepšení poruchy glukózové tolerance nebo k rozvoji diabetu 2. typu.
U pacientů s diabetem typu 1 pozorují klinické projevy onemocnění infiltrací leukocytů kolem ostrovů, tzv. Insulitidou a destrukcí β-buněk v různých stupních, což naznačuje potřebu zavedení exogenního inzulínu.
Jedna studie ukázala, že pacienti s LADA měli podobný stupeň inzulínové rezistence, ale výraznější porušení maximální inzulinové odpovědi na arginin než u pacientů s diabetem 2. typu. Na základě toho bylo navrženo, že LADA je charakterizována poruchou sekrece inzulínu a zvýšenou rezistencí vůči ní.
U zdravých lidí je koncentrace C-peptidu na prázdném žaludku nízká a zvyšuje se na různé hodnoty, protože hladina glukózy v krvi se zvyšuje. Proto je standardizovaný C-peptid nalačno často používán k detekci hladiny bazální sekrece inzulínu. Tento indikátor však není vhodný pro použití u pacientů mimo kliniku, což vede k aktivnímu životnímu stylu. To vedlo k tomu, že autoři zjistili, zda existují rozdíly v hladinách C-peptidu na prázdném žaludku a ve vzorcích odebíraných náhodně po celý den u pacientů s autoimunitními markery a bez nich. Ukázalo se, že u pacientů s autoimunitními markery byly hladiny C-peptidu odebrány na prázdný žaludek a během dne se mírně lišily. Současně u pacientů bez autoimunitních markerů reagovaly beta-buňky zvýšením sekrece inzulínu na příjem potravy. Analýza charakteristické křivky ukázala, že koncentrace C-peptidu ve vzorcích odebraných během dne (bez nalačno), rovnající se 0,30 nmol / l, je oddělovací bod umožňující identifikovat autoimunitní diabetes. Prediktivní hodnota testu detekce autoimunního diabetu ve smyslu hladiny C-peptidu až do 0,30 nmol / l je 94% a citlivost testu na charakteristické křivce je 65%.

Prognostické faktory pro změny funkce β-buněk po diagnostice

Na počátku vývoje autoimunního diabetu u dětí ve srovnání s dospělými pacienty je hmotnost β-buněk nižší a pozoruje se prudké snížení hladiny C-peptidu. Takové parametry jako věk, pohlaví, hladina glykovaného hemoglobinu, typ HLA a autoprotilátky byly použity ke sledování poklesu funkce β-buněk a pokusy byly popsány s použitím matematických vzorců. Po zahájení léčby inzulínem u mnoha pacientů dochází k remisi, ale po roce, většina z nich dále zhoršuje funkci β-buněk. U dospělých pacientů jsou vysoké hladiny protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové, stejně jako nízké nebo střední hladiny C-peptidu na počátku onemocnění, rizikovými faktory pro pokles koncentrace C-peptidu na nízké hodnoty (100 milionů).
Stanovení hladiny C-peptidu během dne umožňuje diferenciální diagnostiku autoimunitního a neautomunitního diabetu. Autoimunitní diabetes je charakterizován nízkou hladinou C-peptidu (Zaregistrujte se do informačního bulletinu:

Genetická predispozice k diabetes mellitus 2. typu. Základní profil. Studie polymorfizmů v genech: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T)

Nejméně 3 hodiny po posledním jídle. Můžete vypít vodu bez plynu.

Studium polymorfizmů v genech:

• KCNJ11 (ATP-dependentní draslíkový kanál, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (transkripční faktor PPAR gamma, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (transkripční faktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (transkripční faktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

Diabetes typu 2 se vyskytuje u 85-90% případů všech forem diabetu, které se obvykle objevují u lidí starších 40 let. V etiologii této nemoci má dědičná predispozice významnou úlohu, zatímco drtivá většina lidí s tímto typem onemocnění má nadváhu.

V současné době je známo více než 20 různých genů, jejichž polymorfismy mohou předisponovat rizikové faktory pro vznik této nemoci. Údaje o většině těchto možností však nejsou vždy potvrzeny v různých studiích a často se navzájem odporují. V tomto panelu studujeme polymorfizmy spojené s nástupem diabetes mellitus typu 2, definovaného na velkých vzorcích různých populací.

Identifikace genetických markerů rizika diabetu mellitus typu 2 umožňuje lépe porozumět hlavnímu patologickému mechanismu vývoje tohoto onemocnění, a proto zvolit optimální terapii onemocnění a také použít údaje získané pro prevenci diabetu 2. typu u zdravých lidí.

Rizikové faktory pro rozvoj diabetu 2. typu:

• obezita a nízká tělesná aktivita;
• patologie metabolismu sacharidů, dyslipidémie;
• dědičná predispozice k diabetes mellitus typu 2;
• onemocnění pankreatu způsobené expozicí vrozených nebo získaných faktorů (hemochromatóza, buněčná fibróza, aseptický zánět, infekce, trauma, rakovina, resekce);
• užívání perorálních kontraceptiv, glukokortikoidů a dalších hormonů;
• těhotenství;
• arteriální hypertenze, ateroskleróza.

Studie umožňuje zhodnotit riziko hyperglykémie, diabetes mellitus typu 2 a prevenci této nemoci vhodnými preventivními opatřeními.

Stanovení nukleotidové sekvence odpovídajících genetických lokusů se provádí metodou pyrosekvenizace pomocí činidel a zařízení firmy Qiagen (Německo).

• vysoká prognostická hodnota zjištěných rizikových faktorů;
• přesnost stanovení genotypu;
• analýza přítomnosti mutací stačí k tomu, abych v životě strávil 1 čas.

Indikace pro studium:

• Zatěžovaná rodinná anamnéza diabetu typu 2;
• v přítomnosti hyperglykemie v minulosti;
• hyperglykemie na prázdném žaludku;
• hyperglykemie během těhotenství (těhotenský diabetes);
• obezita;
• Pacient patří k rasovým a etnickým skupinám s vysokým výskytem cukrovky.

Diabetes mellitus závislý na inzulínu

Diabetes mellitus závislý na inzulínu (IDDM) je autoimunitní onemocnění, které se vyvine dědičnou predispozicí k jeho působení při provokaci faktorů životního prostředí (virové infekce?, Cytotoxické látky?).

Rizikové faktory pro rozvoj onemocnění jsou zvýšeny těmito rizikovými faktory pro IDDM:

* dědičnost zatížené cukrovkou;

* autoimunitní onemocnění, především endokrinní (autoimunitní tyroiditida, chronická nedostatečnost kůry nadledvin);

virové infekce, které způsobují zánět ostrovů Langerhans (insulitis) a poškození (a-buněk).

Genetické faktory a markery

V současnosti je konečně prokázána úloha genetického faktoru jako příčiny diabetes mellitus. To je hlavní etiologický faktor diabetu.

IDDM se považuje za polygenní onemocnění založené na nejméně dvou mutačních diabetických genech na chromozomu 6. Jsou spojeny se systémem HLA (D-lokus), který určuje individuální geneticky determinovanou odezvu organismu a a-Cellů na různé antigeny.

Hypotéza o polygenním dědičnosti IDDM naznačuje, že v IDDM existují dva mutantní geny (nebo dvě skupiny genů), které recesivním způsobem dědí náchylnost k autoimunnímu poškození ostrovního aparátu nebo zvýšenou senzitivitu? Buněk na virové antigeny nebo oslabenou antivirovou imunitu.

Genetická predispozice k IDDM je spojena s určitými geny systému HLA, které jsou považovány za markery této predispozice.

V posledních letech vznikla myšlenka, že kromě genů systému HLA (chromosom 6) se také podílí na dědičném IDDM gen kódující syntézu inzulínu (chromozom 11). gen kódující syntézu těžkého řetězce imunoglobulinu (chromozom 14); gen zodpovědný za syntézu a řetězce receptoru T-buněk (chromozom 7) atd.

U jedinců s genetickou predispozicí k IDDM byla změněna reakce na faktory prostředí. Oni mají oslabenou antivirovou imunitu a jsou extrémně náchylní k cytotoxickým poškozením β-buněk viry a chemickými látkami.

Virové infekce

Virová infekce může být faktorem, který vyvolává vývoj IDDM. Nejčastějším výskytem IDDM kliniky předcházejí následující virové infekce: rubeola (virus rubeoly má tropismus pro ostrůvky pankreatu, hromadí se a může se v nich replikovat); Virus Coxsackie B, virus hepatitidy B (může se replikovat v ostrovním zařízení); epidemie mumpsu (1-2 roky po epidemii příušnic, výskyt IDDM u dětí se dramaticky zvyšuje); infekční mononukleóza; cytomegalovirus; viru chřipky atd. Úloha virové infekce ve vývoji IDDM potvrzuje sezónnost morbidity (často se v podzimních a zimních měsících vyskytují často nově diagnostikované případy IDDM u dětí s výskytem v říjnu a lednu); detekce vysokých titrů protilátek proti virům v krvi pacientů s IDDM; detekce pomocí imunofluorescenčních metod pro studium virových částic v ostrovcích Langerhans u lidí, kteří zemřeli z IDDM. Úloha virové infekce ve vývoji IDDM je potvrzena v experimentálních studiích. MI Balabolkin (1994) uvádí, že virovou infekci u jedinců s genetickou predispozicí k IDDM se podílí na vývoji onemocnění následujícím způsobem:

* způsobuje akutní poškození β-buněk (Coxsackie virus);

* vede k perzistenci viru (vrozená infekce cytomegaloviru, rubeoly) s vývojem autoimunitních reakcí v tkáni ostrůvků.

V patogenetických termínech existují tři typy IDDM: virové indukované, autoimunitní, smíšené autoimunní virové indukce.

První etapou je genetická predispozice v důsledku přítomnosti určitých antigenů systému HLA, stejně jako genů 11 a 10 chromozomů.

Druhým stupněm je zahájení autoimunitních procesů v β-buňkách ostrůvků pod vlivem pankreatotropních virů, cytotoxických látek a dalších neznámých faktorů. Nejdůležitějším okamžikem v tomto stadiu je exprese? -Klíčů antigenů HLA-DR a glutamát dekarboxylázy, v souvislosti s nimiž se stávají autoantigeny, což způsobuje vývoj autoimunitní odpovědi těla.

Třetí etapou je fáze aktivních imunologických procesů s tvorbou protilátek proti β-buňkám, inzulínu, rozvojem autoimunitní insulitidy.

Čtvrtým stupněm je postupné snížení sekrece inzulínu stimulované glukózou (fáze 1 sekrece inzulínu).

Pátý stupeň - klinicky zjevný diabetes (projev diabetes mellitus). Tento stupeň se vyvíjí, když dojde k destrukci a smrti 85-90% β-buněk. Podle Wallenstein (1988) to stále určuje zbytkovou sekreci inzulínu a protilátky jej neovlivňují.

U mnoha pacientů po provedení inzulínové terapie je onemocnění v remisi ("diabetická líbánka"). Jeho trvání a závažnost závisí na stupni poškození β-buněk, jejich schopnosti regenerovat a na úrovni reziduální sekrece inzulínu, stejně jako na závažnosti a četnosti souvisejících virových infekcí.

Šestým stupněm je úplná destrukce β-buněk, úplná absence sekrece inzulínu a C-peptidu. Klinické příznaky diabetes mellitus jsou obnoveny a léčba inzulínem je opět nutná.

Genetické markery diabetu

V současné době vede IM celosvětovou strukturu příčin úmrtí [1]. Vedle globálního významu CVD obecně, zvláště MI, existuje další závažné onemocnění civilizace - diabetes typu 2. V Ruské federaci k 31. prosinci 2016 existuje 4 miliony pacientů s diabetem typu 2, podle údajů federálního rejstříku diabetes v Ruské federaci podle mezinárodního sdružení diabetes tento ukazatel v Ruské federaci dosahuje 8,5 milionu pacientů. Mezi příčiny smrti u pacientů s diabetem typu 2 je především CVD včetně MI [2; 3]. Vzhledem k tomu, že diabetes typu 2 a CHD jsou považovány za komendální onemocnění, předpokládá se, že existují společné geny zodpovědné za vývoj těchto patologií. Výsledky GWAS o sdružování některých SNP s onemocněním, včetně diabetu 2. typu a MI, naznačují úlohu odpovídajících genů v patogenezi těchto onemocnění. Proto poskytují základ pro druhou fázi výzkumu, aby se zjistil celkový přínos a význam každého kandidátského genu v patogenezi těchto onemocnění [4-6].

Účel: analyzovat moderní údaje o vědeckém výzkumu zaměřené na hledání genetických markerů rizika vzniku MI, CHD u pacientů s diabetem 2. typu [7; 8].

Oxidativní stres je nerovnováha v systému prooxidant-antioxidant s posunem směrem k prooxidantům. Reaktivní formy kyslíku (ROS), které jsou v první řadě přisuzované pro-oxidanty, a tím narušit endogenního antioxidačního systému (AOS), má škodlivý vliv na cévní endotel urychlením degradace endoteliálního oxidu dusnatého (NO), aktivovaný prokoagulační krevní systém také mají škodlivý účinek na kardiomyocyty a přispívají k arytmogenní aktivitě myokardu. Takže je zřejmé, že oxidační stres hraje důležitou roli v patogenezi infarktu myokardu, pozdních komplikacích diabetu, především vaskulární diabetu. Proto jsou studie zaměřené na studium genů kódujících enzymy AOS poměrně relevantní a mnohostranné, často protichůdné [9-11]. Jeden z genů představující největší hodnotu v této věci je gen SOD3. Tento gen se nachází v lokusu chromozomu 4 (4q21), kóduje produkci extracelulární superoksiddizmutazy (EC-SOD), což je hlavní extracelulární antioxidačních enzymů v krevních cév spojené s povrchu endoteliálních buněk a extracelulární matrix. Nejvíce studovaný polymorfismus genu SOD3 rs699473, který se nachází v druhém exonu genu a vede k nahrazení argininu glycinem v 213. polohách polypeptidového řetězce (Arg213Gly). Tato skutečnost není důsledkem degradované aktivity enzymu, ale snížením vazby SOD3 na povrch buněk. Řada studií ukázala, že nositelé Arg213Gly polymorfizmu genu SOD3 jsou o 1,5 krát vyšší pravděpodobnost vývoje koronárních onemocnění než u kontrolní skupiny [12]. A ve studii DIABHYCAR autoři zhodnotili souvislost genu SOD3 s infarktem myokardu a mortalitou (kardiovaskulární a obecně) u pacientů s diabetem 2. typu. Ve studii bylo 3137 účastníků registrováno s diabetem typu 2, doba trvání pozorování byla 5 let. Vědci zkoumali šest polymorfismů s jediným nukleotidem v lokusu SOD3, ukázali, že alela rs2284659 T nepřímo koreluje s vývojem infarktu myokardu a celkové úmrtnosti. V této studii byla T-alela rs2284659 promotoru SOD3 spojena s příznivějším kardiovaskulárním výsledkem u pacientů s diabetem 2. typu [13]. Ve studii provedené ve Spojeném království bylo prokázáno, že sdružení SNPs rs4880 genu SOD2 s rizikem vzniku ischemické choroby srdeční u pacientů s diabetem 2. typu autoři prokázali tuto asociaci, ale pouze u žen trpících diabetem 2. typu [14].

V jedné z prací byla provedena analýza spojení polymorfismu genu TXNRD2 s vývojem MI na pozadí diabetu 2. typu. TXNRD2 je gen, který kóduje mitochondriální thioredoxin reduktázu 2, která je součástí antioxidačního systému těla. Autoři analyzovali 972 pacientů s diabetem typu 2, z toho 811 osob mělo komorbiditu jako CHD a 161 pacientů bylo předtím diagnostikováno MI. Doba pozorování byla 10 let. Byly studovány tři SNPs rs1548357, rs4485648 a rs5748469 genu TXNRD2. Došlo k závěru, že polymorfismus rs 1548357 genu TXNRD2 je spojen s vývojem MI na pozadí diabetu typu 2 [15].

Mnoho genetických studií je věnováno metabolismu lipidů, protože je jedním z hlavních mechanismů vzniku CVD. Jedna ze studií, která byla provedena v 27 institucích v Brazílii, zahrnovala 386 pacientů s diabetem typu 2 a MI. Cílem studie bylo studium asociace polymorfizmů genů pro metabolismus lipidů, které mohou naznačovat riziko vzniku MI u pacientů s diabetem 2. typu. Cíle byly proto testovány na následující genetické markery: nekódující sekvence APO A1 (A / G-75 a C / T + 83) a APO C3 (C / G 3'UTR), CETP (Taq 1B) ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) a 2 LCAT varianty Arg (147) a Tyr (171). Hlavní závěr této práce je, že D9N (rs1801177) je do značné míry spojen s vývojem MI (nebo = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). To se vysvětluje skutečností, že polymorfismus D9N je spojen se zvýšenou hladinou triglyceridů (TP), lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), nízkých hladin lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) [16]. V jiné studii autoři prokázali sdružení 192del2 IGF1 polymorfizmu genu, který se účastní nepřímé vaskulární aterosklerózy vzhledem k iniciaci zánětlivé odpovědi, jako je zodpovědná za adhezi leukocytů na cévní endotel, s vyšším výskytem infarktu myokardu u cukrovky 2. typu. Za zmínku stojí jiný gen, který hraje důležitou roli v metabolismu lipidů, to je lipoprotein lipáza E (APO E) gen. Tento gen je umístěn na chromozómu 19q13.2, skládá se z 299 aminokyselin, existují tři jeho alely (izoformy), to je: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) a epsilon4 (ε4). Rozdíly mezi těmito třemi alelami spočívají v umístění argininu a cysteinu (112 a 158) v řetězci aminokyselin. Tak, APO E gen má tři ApoE izoforem-e2 (cys112 a cys158), ApoE-ε3 (cys112 a arg158) a ApoE-e4 (arg112 a arg158), které jsou definovány dvěma SNPs rs7412 a rs429358, a šest genotypů: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 a ε4 / ε4. V jedné z nejnovějších metaanalýz na metabolismus lipidů byla posouzena souvislost polymorfismu genu APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) s rizikem vzniku IHD u pacientů s diabetem typu 2. Autoři ukázali asociaci ApoE e4 (ε3 / ε3 a e4 / ε3; ε4 / ε3 a ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 a ε4 / ε3; e4 alelu a alelou ε3) se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční u pacientů s diabetem 2. typu, zatímco pro mutaci ε2 nebylo toto spojení potvrzeno. Ve studii provedené v Ruské federaci autoři zhodnotili úlohu genu APO E u pacientů s MI (se zvýšením segmentu ST), aniž by se zaměřili na přítomnost / nepřítomnost takových komorbidit jako diabetes typu 2. V důsledku toho výzkumníci potvrdili sdružení genu APO E, jmenovitě jeho alela ε4 (arg112 a arg158), s nepříznivým průběhem a prognózou MI. Můžeme tedy konstatovat, že polymorfismus D9N genu LPL, polymorfismus 192del2 genu IGF1, APOE ε4 mohou být užitečným markerem rizika rozvoje MI a CHD u diabetu typu 2 [17-19].

Již dávno je známo, že existují formy diabetu mellitus, u patogeneze jejichž genetické defekty ve funkcích β-buněk jsou rozhodující. Výrazným příkladem je MODY-diabetes, který v současné době obsahuje více než 13 forem. MODY3 je jednou z nejběžnějších forem MODY-diabetes, jehož patogeneze spočívá v mutacích genu nukleárního faktoru hepatocytů 1A (HNF1A). A nejčastější mutace v genu HNF1A v ruské populaci, která způsobuje vývoj MODY3, je p.p291fs, což E.A. Sichko se spoluautory. Zahraniční kolegové se blížili k roli genu HNF1A na druhé straně. Studovali souvislost polymorfismu genu HNF1A s vývojem MI, AH, dyslipidémie a diabetu typu 2. Získaly zajímavé výsledky, které naznačovaly, že HNF1a je běžným genem citlivosti jak na hypertenzi, tak na dyslipidemii, stejně jako na diabetes mellitus a diabetes mellitus 2. typu. To potvrzuje velkou roli tohoto genu v patogenezi těchto onemocnění a vyžaduje další studium [20; 21].

Řada nedávných studií byla věnována zapojení miRNA do vývoje diabetu 2. typu a CVD. To je způsobeno skutečností, že miRNA jsou základem mnoha patofyziologických procesů vývoje těchto patologií. MicroRNA je samostatná třída RNA molekul, která hraje klíčovou roli při post-transkripční regulaci exprese 30% všech lidských genů. Kromě toho je miRNA určena v různých biologických tekutinách lidského těla, což ztěžuje diagnostiku a předvídání výsledků. Aktivně prováděný výzkum zaměřený na studium miRNA u jedinců s diabetem typu 2 a CVD [22]. V jedné studii autoři identifikovali 9 siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33 b, miRNA-133a, siRNA-133B, miRNA-208 u 42 pacientů s typem 2 typ, rozdělen do 2 skupin v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti diagnostikované onemocnění koronární arterie. Současně byly statisticky významné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami získány podle exprese miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. U skupiny pacientů s CHD byla zvýšena exprese miRNA-21 a siRNA-27a a u skupiny pacientů bez CHD byla exprese miRNA-26a snížena. Výsledky této studie jsou počáteční fází detekce specifických miRNA, které se podílejí na vývoji kardiovaskulárních komplikací u diabetu typu 2 [23-25].

Polymorfismus genu TCF7L2 si zasluhuje zvláštní pozornost. Tento gen hraje klíčovou roli při tvorbě dysfunkce β-buněk a v důsledku toho v rozvoji diabetu typu 2, který byl prokázán v mnoha populacích Ameriky, Evropy, Asie a Ruska. To je vysvětleno skutečností, že gen TCF7L2 kóduje nukleární receptor pro β-catenin, který je aktivátorem Wnt signalizační dráhy. Tato signalizační dráha hraje hlavní roli v normálním vývoji, rozdělení a diferenciaci mnoha buněk, včetně β-buněk pankreatu. Vědci také zhodnotili asociaci polymorfizmu rs7903146 ​​genu TCF7L2 a rs10811661 genu CDKN2A / B, který se také podílí na patogenezi diabetu typu 2 u pacientů s diabetem typu 2 a MI. S ohledem na polymorfismus rs10811661 CDKN2A / B genu údaje jsou rozporuplné, na čínské populace, vědců prokázaly spojitost tohoto polymorfismu u pacientů s diabetem typu 2 a ischemické choroby srdeční, ale celá řada dalších studií provedených ve Finsku, Itálii a Rusku, tento vztah nebyl potvrzen [26- 28]. Ve vztahu k polymorfismu rs7903146 ​​genu TCF7L2 ve studii provedené v Rusku byla potvrzena asociace tohoto polymorfismu s diabetem MI a typu 2 u žen [29; 30]. UCP2 je mitochondriální odpojovací protein, tj. Protein, který rozděluje oxidační fosforylaci a syntézu ATP a patří do skupiny MACP (mitochondriální proteiny - aniontové nosiče). Tento gen je umístěn na chromozomu 11q13. Řada studií dokázala svou roli ve vývoji diabetes mellitus, obezity a arteriální hypertenze. Autoři jednoho ze studií kladli ještě obtížnější úkol a hodnotili přežití pacientů s diabetem typu 2 po infarktu myokardu za použití G-866A (rs659366) hodnocení polymorfismu genu UCP2. Bylo zjištěno, že pacienti s genotypem AA genotypu UCP2 -866 měli nižší míru přežití než pacienti s genotypy GG / GA [31-33].

Jen přes tucet studií se zaměřilo na roli adiponektinového genu (ADIPOQ) v patogenezi diabetes typu 2 a CVD. Adiponektin je hormon produkovaný pouze adipocyty, podílí se na metabolismu lipidů a glukózy, má anti-aterogenní a protizánětlivé účinky. Nejvíce studované a použitelné v této souvislosti jsou dva SNP tohoto genu - rs2241766 (T / G polymorfismus) a rs1501299 (G / T polymorfismus). V jedné z těchto studií bylo cílem autorů prokázat roli dvou SNP (+ 45T> G a +276 G> T) ve vývoji onemocnění koronární arterie u pacientů s diabetem typu 2. Na závěr studie autoři prokázali, že polymorfismus +276 G> T (rs1501299) je rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby srdeční u pacientů s diabetem typu 2. Ačkoli v jiné studii provedené v Evropě před několika lety autoři tento vztah neprokázali. Ve dvou studiích provedených v Íránu autoři prokázali vztah mezi rs2241766 a rs1501299 ADIPOQ se zvýšeným rizikem onemocnění koronární arterie u pacientů s diabetem 2. typu. Kromě toho byla provedena metaanalýza zahrnující dvanáct publikovaných studií, 3996 pacientů s diabetem typu 2 a 8876 osob jako kontrolní skupinu. Autoři zaznamenali, že rs1501299 SNP, naopak, snižuje riziko ischemické choroby srdeční u pacientů s diabetem 2. typu a rs2241766 SNP zvyšuje pravděpodobnost vzniku ischemické choroby srdeční v bělošské populaci. Přesto autoři tvrdí, že údaje analyzované v této meta-analýzy jsou rozporuplné a jsou smíšené, což naznačuje, že za účelem posouzení role dvou uvažovaných SNP adiponektinu genu v rozvoji makrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu, je zapotřebí nový výzkum. A kolegové z USA provedli studii zkoumat vztah polymorfismu receptoru adiponektinu 1 (AdipoR1) s rizikem CHD u pacientů s diabetem typu 2 a výsledek se ukázalo, že AdipoR1 je rizikový faktor pro CHD u této skupiny pacientů [34-36].

Některé z nedávných studií, které si zaslouží pozornost, jsou věnovány genu GLUL. Tento gen je umístěn na chromozomu 1q25, kóduje glutamin syntetázu, který je odpovědný za tvorbu glutaminu z amoniaku a kyseliny glutamové. Glutamin má v lidském těle mnoho funkcí, včetně inhibice apoptózy, proliferace buněk, sekrece inzulínu buňkami pankreatických ostrovků. Dvě studie provedené ve Velké Británii a Itálii potvrdila souvislost SNUL rs10911021 genu GLUL s rizikem vzniku IHD u diabetu typu 2 [37; 38].

Autoři studie provedené na Sibiři stanovili cíl identifikovat genetické markery, které pomohou posoudit účinnost léčby metforminem u pacientů s diabetem typu 2. Ale na konci pozorování vědci byli schopni provést i závěr, že přítomnost genotypu C / C polymorfní markerem rs11212617 ATM gen byl spojený s vysokou mírou ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu [39]. Ve studii provedené v jižní Asii autoři zhodnotili úlohu lektinu vázajícího manózu (MBL), který hraje důležitou roli při aktivaci komplimentového systému jako markeru vaskulárních komplikací u pacientů s diabetem typu 2. Studie zahrnovala 168 pacientů, doba sledování byla 7,5 roku. Dokázal, že genotyp O / O MBL je spojen s CVD. Tato studie potvrzuje úlohu MBL ve vývoji vaskulárních komplikací u diabetu typu 2 a vyžaduje větší pozorování u různých populací [40].

Některé studie se zaměřily na studium vitaminu D v souvislosti s diabetes mellitus 2. typu a ischemickou chorobou srdeční. Například ve studii provedené v Norsku byl hodnocen účinek rs7968585 polymorfismu receptoru vitaminu D (VDR) na diabetes 2. typu, MI, rakovinu a celkovou mortalitu. Autoři prokázali sdružení rs7968585 s vývojem diabetu typu 2 a také s vývojem MI. Tato práce ukazuje, že je vhodné učinit nové studie v tomto směru, abychom specifikovali množství příspěvku tohoto SNP při předvídání rizika kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem typu 2 [41]. Řada prací je věnována roli různých interleukinů v patogenezi diabetu 2. typu a CVD. Je třeba poznamenat, dvě studie o vztahu polymorfismu rs187238 (G (-137), C), IL-18 genu a polymorfismus rs1800795 (G (-174), C), gen IL-6, s rizikem CVD u pacientů s diabetem 2. typu. Oba studované interleukiny, IL-6 a IL-12 patří mezi hlavní prozánětlivé cytokiny, které hrají zásadní roli při zánětlivých procesech. V důsledku toho, jak studii se ukázalo, že vztah polymorfismu genu IL-6 (rs1800795) a IL-18 (rs187238) s vysokým rizikem CVD na pozadí diabetu typu 2 [42; 43]. Závěrem je třeba poznamenat jednu práci, která se v současné době provádí v Itálii. Tato studie zahrnovala 5 000 pacientů s diabetem typu 2, doba trvání pozorování bude 5 let. Cíl: nalezení nových genetických markerů úmrtnosti a hlavních vaskulárních příhod u pacientů s diabetem 2. typu. Nepochybně budou mít získané výsledky velký význam v tomto směru [44].

Závěr: tato revize literatury ukazuje, jak relevantní je téma sdružování genetických markerů diabetes mellitus 2. typu a infarktu myokardu na celém světě a získané údaje jsou protichůdné, vyžadují potvrzení nebo vyvrácení, které lze získat pouze prostřednictvím nového výzkumu a to je celková hodnota. Koneckonců, čím více potvrzených sdružení genetických markerů onemocnění bude, tím více informací bude posouzení individuálního lidského genomu, které pomůže při určování individuálního genetického rizika, předchází vzniku onemocnění a může se stát základem pro tvorbu nových léků.