Inzulin je nejmladší hormon.

• Hypoglykemie

Inzulin je hormon, který má peptidovou povahu a tvoří se v pankreatických buňkách. Ovlivňuje metabolické procesy, které se vyskytují v těle a pokrývají téměř všechny tkáně. Jednou z jeho klíčových funkcí je snížit koncentraci glukózy v krvi, takže nedostatek tohoto hormonu často vyvolává vývoj takové patologie jako diabetes. Při absolutním nedostatku inzulínu se u pacienta vyvine onemocnění typu 1 as relativním deficitem hormonu se vyskytuje diabetes typu 2.

Inzulin: složení hormonu

Hormon produkovaný v pankreatu je prekurzorem inzulinu. Během několika po sobě jdoucích chemických reakcí se přeměňuje na aktivní formu hormonu, který je schopen plnit své zamýšlené funkce v těle.
Každá molekula inzulínu má ve svém složení 2 polypeptidové řetězce spojené disulfidovými můstky (C-peptid):

1. A-řetězec. Obsahuje 21 aminokyselinových zbytků.
2. V řetězci. Skládá se z 30 aminokyselinových zbytků.

Inzulin má vysokou míru účinku, takže je syntetizován během jedné hodiny od okamžiku jeho výroby. Podnětem k produkci hormonu je příjem potravy s velkým množstvím sacharidů, což vede ke skoku v hodnotách glykémie.

Inzulín u každého druhu má strukturální rozdíly, takže jeho role v regulaci metabolismu uhlohydrátů je také odlišná. Nejvíce podobný lidskému hormonu je vepřový inzulín, který se od něj liší pouze o 1 aminokyselinový zbytek. Inzulin skot se liší od lidského hormonu ve třech takových zbytcích.

Jak reguluje glukóza?

Optimální koncentrace cukru se udržuje díky výkonu všech funkcí tělových systémů. Hlavní úloha v tomto procesu však patří k působení hormonů.

Koncentrace glukózy je ovlivněna dvěma skupinami hormonů:

1. Inzulin (přírodní hyperglykemický hormon) - snižuje jeho hladinu.
2. Hormony hyperglykemické skupiny (například růstový hormon, glukagon, adrenalin) - zvyšují jeho hladinu.

V takovém okamžiku, kdy se hodnota glukózy dostane pod fyziologickou úroveň, produkce inzulínu se zpomaluje. V případě kritického poklesu hladiny krevního cukru začíná uvolňování hyperglykemických hormonů, které přímo přenášejí glukózu z buněčných zásob. K potlačení další sekrece inzulinu v krvi se aktivují stresové hormony a adrenalin.

Následující faktory mohou ovlivnit produkci, působení inzulínu nebo ztrátu citlivosti vůči tomuto hormonu na buněčnou membránu:

• Narušení procesu dozrávání inzulínu a jeho receptoru;
• Vznik modifikovaných molekul, stejně jako narušení jejich biologických funkcí;
• Přítomnost protilátek v těle působení hormonu, což vede ke ztrátě komunikace mezi hormonem a jeho receptorem;
• Degradace hormonálních receptorů;
• Rozrušení procesu hormonální endocytózy s receptorem.

Jakákoliv překážka signálu z inzulinu v buňce může zcela nebo částečně narušit jeho účinek na celý proces metabolismu. Je důležité si uvědomit, že v tomto stavu těla nemůže vysoká koncentrace hormonu situaci napravit.

Vliv inzulínu a jeho role

Inzulin má v těle důležité funkce a má mnohostranný účinek na metabolické procesy.

Účinek hormonu je v závislosti na účinku obvykle rozdělen do 3 hlavních skupin:

• Anabolické;
• Metabolické;
• Antikatabolické.

Metabolické účinky se projevují následovně:

1. Absorpce buněk vstupujících do těla je zvýšena. Glukóza je jednou z důležitých složek, takže její vstřebávání umožňuje regulovat hladinu cukru v krvi.
2. Množství syntézy takového polysacharidu jako glykogenu se zvyšuje.
3. Intenzita glykogeneze klesá (tvorba glukózy v játrech různých látek se snižuje).

Anabolický účinek hormonu je navržen tak, aby zvyšoval biosyntézu proteinových složek a replikaci DNA (deoxyribonukleové kyseliny). Inzulin pod vlivem této vlastnosti pomáhá přeměnit glukózu na organické sloučeniny, jako jsou triglyceridy. To vám umožní vytvořit podmínky nezbytné pro hromadění tuku v době nedostatku hormonu.

Antikatabolický efekt zahrnuje 2 oblasti:

• Snižuje stupeň hydrolýzy bílkovin (degradace);
• Snižuje průnik mastných kyselin do krevních buněk;
• Pod vlivem inzulínu v krvi se udržuje normální hladina cukru.

Účinek expozice inzulínu se projevuje zvláštním receptorem a nastává po odlišném časovém období:

• Po krátké době (minutu nebo dokonce sekundy), kdy jsou prováděny funkce transportu, inhibice enzymů, syntéza ribonukleové kyseliny a fosforylace proteinů;
• Po dlouhé době (až několik hodin) v případě syntézy DNA, procesu růstu proteinů a buněk.

Jak funguje hormon?

Inzulín se podílí téměř na všech metabolických procesech, ale jeho hlavní působení se týká metabolismu sacharidů. Účinek těchto látek na hormon je z velké části důsledkem zvýšené rychlosti dodávání přebytečné glukózy přes buněčné membrány. V důsledku toho se aktivují inzulínové receptory a aktivuje se intracelulární mechanismus, který může přímo ovlivnit příjem glukózy buňkami. Mechanismus účinku inzulínu je založen na regulaci počtu membránových proteinů, které tyto látky dodávají.

Přeprava glukózy do tkání je zcela závislá na inzulínu. Tyto tkáně jsou pro lidské tělo nejdůležitější a jsou zodpovědné za takové důležité funkce jako je dýchání, pohyb, krevní oběh a tvorba rezervy energie izolované z příjmu potravy.

Hormonální receptory umístěné v buněčné membráně mají následující složení:

1. Alfa podjednotky (2 kusy). Jsou umístěny mimo klec.
2. Beta podjednotky (2 kusy). Procházejí buněčnou membránou a pak se dostanou do cytoplazmy.

Tyto složky jsou tvořeny dvěma polypeptidovými řetězci, propojenými disulfidickými vazbami a charakterizovanými aktivitou tyrosinkinázy.

Po komunikaci s inzulínem u pacientů se objevují události, jako je:

1. Konformace receptoru se může měnit, zpočátku ovlivňující pouze a-podjednotku. Výsledkem této interakce je, že v druhé podjednotce (beta) se objevuje aktivita tyrosinkinázy, vyvolává se reakce řetězce pro zvýšení účinnosti enzymů.
2. Receptory v procesu spojení mezi nimi tvoří mikroagregáty nebo skvrny.
3. Dochází k internalizaci receptoru, což vede k odpovídajícímu signálu.

Je-li inzulin v plazmě obsažen ve velkém množství, sníží se počet receptorů a sníží se citlivost buněk na hormon. Pokles regulace počtu receptorů je způsoben jejich ztrátou během periody inzulínové penetrace do buněčné membrány. V důsledku tohoto porušení dochází k obezitě nebo se vyvine onemocnění, jako je diabetes mellitus (nejčastěji typ 2).

Typy hormonů a jejich trvání

Kromě přírodního inzulínu produkovaného slinivkou břišní, někteří lidé musí používat hormon ve formě léku. Přípravek vstupuje do buněk provedením vhodných podkožních injekcí.

Doba trvání takového inzulínu je rozdělena do 3 kategorií:

1. Počáteční období, kdy inzulín vstupuje do krve pacienta. V tomto okamžiku má hormon hypoglykemický účinek.
2. Špička. Během tohoto období se dosáhne maximálního bodu snížení glukózy.
3. Doba trvání Tato mezera trvá déle než předchozí období. Během této doby klesá obsah cukru v krvi.

V závislosti na délce účinku inzulinu může být hormon používaný v lékařství následujících typů:

1. Basal. Platí celý den, takže jedna injekce je dost den za den. Základní hormon nemá žádný špičkový účinek, nezpracovává cukr po delší dobu, ale umožňuje zachovat hodnotu glukózy na pozadí po celý den.
2. Bolus Hormon je rychlejším prostředkem k ovlivnění hodnoty glukózy v krvi. Do krve se okamžitě dostane požadovaný účinek. Špička působení bolusového hormonu představuje pouze jídla. Používá se u pacientů s diabetem typu 1 k nápravě hladin cukru s vhodnou dávkou injekce.

Dávka inzulínu by neměla vypočítávat pacienti s diabetem samotným. Pokud počet jednotek hormonu výrazně převyšuje normu, pak může být dokonce smrtelný. Ušetřit život bude možné pouze v případě pacienta v jasné mysli. K tomu musíte podat injekci glukózy ještě před nástupem diabetické kómy.

Injekce hormonů: časté chyby

Endokrinologové často slyší stížnosti pacientů ohledně neúčinnosti inzulínových injekcí během tréninku. Krevní cukr se nesmí snížit, pokud by byla technika během podávání hormonu narušena.

Následující faktory mohou vyvolat:

1. Použití expirovaného inzulínu po uplynutí doby vypršení platnosti.
2. Porušení základních pravidel přepravy a skladovacích podmínek drogy.
3. Míchání různých druhů hormonu v jedné láhvi.
4. Vzduch vstoupí do injekční stříkačky připravené k injekci.
5. Aplikace alkoholu na místo pro injekci, která vede ke zničení inzulínu.
6. Při injekci použijte poškozenou stříkačku nebo jehlu.
7. Rychlé odstranění jehly ihned po zavedení hormonu, což by mohlo vést ke ztrátě části léku. V důsledku toho byl inzulín přijat v nedostatečném množství. Taková chyba může způsobit hyperglykémii (prudký nárůst cukru). V opačném případě, pokud je inzulín podán víc, než bylo nutné k neutralizaci glukózy, dojde k hypoglykémii (pokles cukru). Obě stavy jsou u diabetiků nebezpečné.

Mechanismus účinku inzulínu

(glukózový transportér, difuzní systém usnadňující glukózu)

Příjem glukózy v tkáních se zvyšuje

Fyziologické účinky inzulinu.

Hypoglykemický účinek: zvyšuje transport glukózy přes buněčné membrány, aktivuje fosforylaci glukózy, zvyšuje syntézu glykogenu, inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezi.

Účinky na metabolismus tuků:aktivuje tvorbu a ukládání triglyceridů, inhibuje přeměnu mastných kyselin na ketokyseliny, snižuje lipolýzu, inhibuje intracelulární lipázu.

Účinek na metabolismus bílkovin:zvyšuje syntézu bílkovin z aminokyselin, inhibuje konverzi aminokyselin na keto-kyseliny.

Pro léčbu diabetu.

Děti vyvíjejí diabetes mellitus 1. typu způsobené destrukcí RV β-buněk a absolutním deficitem inzulínu (autoimunitní, idiopatické).

Dávkování inzulínu:v závislosti na hladině glukózy v krvi, glykosurie, acetonurie. 1 díl inzulínu využívá 2,5-5 gramů cukru. Přesněji: 1 U inzulinu snižuje glykémii o 2,2 mmol / l (normálně glukóza nalačno = 3,3-5,5 mmol / l) nebo 0,3-0,8 U / kg tělesné hmotnosti za den.

Nejprve zoberte maximální počet a poté jednotlivě vyberte dávku. Během výběru dávky inzulínu se hladina glukózy v krvi měří až 7-9krát denně. Citlivost dětí na inzulín je mnohem vyšší než u dospělých.

Režimy inzulínu.

- tradiční: krátkodobě působící inzulín je podáván subkutánně nebo intramuskulárně 4-5krát denně 30 minut před jídlem.

- základní bolus (zintenzivnění): krátkodobě působící inzulín 30 minut před jídlem + injekce středně a dlouhodobě působících inzulínů poskytují bazální hladiny inzulínu, ale nevylučují postprandiální hyperglykémii, která je eliminována krátkodobými inzulíny (nejlepší je humalog).

Inzulíny se také používají.

- zvýšit chuť k jídlu s nedostatkem tělesné hmotnosti,

- jako součást polarizační terapie,

- v případě diabetu mellitus typu 2,

- se schizofrenií (terapie komatózou).

Hypoglykemie(těžší než hyperglykemie):

Tachykardie, pocení, třes, nevolnost, hlad, narušení funkce centrálního nervového systému (zmatenost, podivné chování), encefalopatie, křeče, kóma.

Pomoc: snadno stravitelné snídaně, sladkost. S kómatou v / 40% roztoku glukózy.

Lipodystrofiev místech podávání inzulínu - zmizení nebo zvýšení usazování podkožního tuku. Vyvíjí se v důsledku zavádění špatně vyčištěného inzulínu v případě porušení způsobu podávání léku (studené, povrchní podání (musí být hluboce subkutánně)) na stejném místě. Inzulin se nejčastěji vstřebává ze subkutánní tkáně přední břišní stěny, pomaleji od ramene, před stehna a velmi pomalu od podkapulární oblasti a hýždí. Na jednom místě není podáno více než 16 U inzulínu, jednou za 60 dní.

Alergické reakce (svědění, vyrážka, anafylaktický šok). Je to důsledek špatného vyčištění inzulínu, konzervačních látek na zvířecím inzulínu. Je nutné pacienta přenést na méně imunogenní léčivo (lidský inzulín), předepisovat antihistaminika, HA.

Opuch mozku, plic, vnitřních orgánů.

Zvýšení tělesné hmotnosti (obezita).

Atrofie β-buněk, inzulínová rezistence(se vyvíjí s potřebou inzulínu vyšší než 2 U / kg tělesné hmotnosti, přičemž se uvádí více než 60 IU denně).

Změny elektrolytů, metabolické poruchy, ztráta vědomí, deprese reflexů, anurie, hemodynamické poruchy.

Rozdíl je obtížný: v / v 40% roztoku glukózy.

In / in kapka krátkodobě působící inzulín (10-20 U) + glukóza podle potřeby.

Navíc subkutánně nebo intramuskulárně 5-10 U inzulínu při monitorování hladin glukózy.

Infúzní terapie - izotonické roztoky chloridu sodného, ​​chloridu draselného.

Pokud pH v krvi je menší než 7,0% v roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Kokarboxylázy ke snížení hladiny ketonových těl.

Diabetes mellitus nezávislý na inzulínu typu 2

Jsou předepsána perorální hypoglykemická činidla, která se nepoužívají v pediatrii.

Perorální hypoglykemické přípravky

Mechanismy působení inzulínu

Účinky na buňky Upravit

Inzulin má celé spektrum biologických účinků. Jeho hlavními cíli jsou játra, svaly a tukové tkáně, které hrají hlavní roli v metabolismu glukózy, ale inzulín také ovlivňuje mnoho dalších tkání. Je to nejdůležitější hormon zodpovědný za transport, metabolismus a buněčné ukládání živin: stimuluje anabolické procesy (využití a skladování glukózy, aminokyselin a mastných kyselin) a inhibuje katabolismus (rozklad glykogenu, tuku a bílkovin). Při působení inzulínu dochází ke stimulaci přenosu živin a iontů do buňky, akcelerace intracelulárního proteinu, aktivace nebo inaktivace enzymů, změna množství proteinů změnou rychlosti transkripce jejich genů a translace mRNA (obr. 61.3, 61.4).

Některé účinky inzulínu se projevují během několika sekund nebo minut; mezi nimi stimulování transportu glukózy a iontů, fosforylace a de-fosforylace enzymů a dokonce i inhibice transkripce genu fosfoenolpyruvátkarboxykinázy (Granner, 1987, O'Brien a Granner, 1996). K dosažení dalších účinků inzulínu, zejména ke změně transkripce většiny genů a změnám syntézy proteinů, trvá několik hodin. Účinek inzulínu na proliferaci a diferenciaci buněk se objevuje až po několika dnech. Není jasné, zda jsou tyto časové rozdíly způsobeny různými mechanismy intracelulárního přenosu signálu nebo odlišné kinetiky procesů regulovaných inzulínem.

Regulace transportu glukózy

Nejdůležitějším fyziologickým účinkem inzulínu je stimulace transportu glukózy ve svalech a tukové tkáni. Glukóza proniká buňkami usnadněnou difúzí, která je zprostředkována speciálními bílkovinami - nosiči glukózy. Pět takových proteinů je známé (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 a GLUT5); to je věřil, že oni provádějí nezávislý transport glukózy do buněk usnadněnou difúzí (Shepherd a Kahn, 1999). Proteiny - nosiče glukózy jsou glykoproteiny s molekulovou hmotností asi SO LLC; každá z nich má 12 transmembránových a-helix domén. Inzulínová stimulace transportu glukózy je přinejmenším zčásti způsobena energeticky závislým pohybem intracelulárních vezikul obsahujících proteiny GLUT4hGLUTI na buněčnou membránu (Suzuki a Kopo, 1980, Simpson a Cushman, 1986, obr. 61.3). Tento účinek je reverzibilní: protože inzulín je zničen, proteiny - transportéry glukózy se vracejí do svých intracelulárních zásob. Zdá se, že narušení tohoto procesu je jedním z patogenetických vazeb diabetes mellitus nezávislého na inzulínu (Shepherd and Kahn, 1999).

Regulace metabolismu glukózy

Difuze světla glukózy do buněk podél koncentračního gradientu je dokončena fosforylací glukózy. Tvorba glukóza-6-fosfátu z glukózy je katalyzována hexokinázou, jejíž čtyři isoenzymy, jako proteiny glukózového transportéru, jsou distribuovány v různých tkáních odlišně. Aktivita dvou izoenzymů hexokinázy je regulována inzulínem. Typ IV hexokináza, často označovaná jako glukokinasa, má molekulovou hmotnost 50 000 a nachází se spolu s GLUT2 v hepatocytech a β-buňkách. Glukokinasa je kódována jediným genem, ale v játrech a pankreatických ostrůvcích jsou pro transkripci tohoto genu použity různé promotory a různé první exony (Printz et al., 1993a). Transkripce genu glukokinázy v játrech je regulována inzulínem (Magnuson et al., 1989). Hexokináza typu II má molekulovou hmotnost 100 000; je přítomen v kostním svalu, myokardu a tukové tkáni společně s proteinem GLUT4. Inzulín reguluje transkripci genu proteinu GLUT4 a genu hexokinázy typu II (Printz et al., 1993b).

Glukóza-6-fosfát slouží jako společný substrát pro dvě metabolické dráhy. Nejprve je zahrnut v glykolýze - kaskádě enzymatických reakcí, v důsledku čehož vzniká ATP. Mnoho z glykolýzových reakcí je zvýšeno působením inzulínu: buď regulací transkripce genů kódujících enzymy, nebo fosforylací nebo defosforylací serinových a threoninových zbytků, což vede ke změnám aktivity enzymu. Za druhé, glukóza-6-fosfát může být převeden na glukózo-1-fosfát, ze kterého je syntetizován glykogen. Inzulín stimuluje ukládání glykogenu aktivaci glykogenové syntetázy (reakce katalyzovaná tímto enzymem omezuje rychlost glykogenese) a inhibici fosforylázy (reakce katalyzovaná tímto enzymem omezuje rychlost glykogenolýzy). Stejně jako v případě glykolýzy jsou účinky inzulinu zprostředkovány fosforylací a defosforylací enzymů; To je nejdůležitější mechanismus účinku tohoto hormonu. Například acetyl-CoA-karboxyláza a ATP-citrát-lyáza jsou aktivovány během fosforylace a při defosforylaci jsou aktivovány glykogen-syntetáza a pyruvát-dehydrogenáza. Defosforylace posledních dvou enzymů je výsledkem aktivace inzulinové fosfatázy. Desítky proteinů jsou modifikovány a pozměněny podobným způsobem (Denton, 1986).

Změna regulace přepisu genu

V současné době není pochyb. že nejdůležitějším účinkem inzulínu je regulace transkripce určitých genů. Příkladem je inhibice transkripce genu fosfoenolpyruvátkarboxykinázy (Granner a kol., 1983). Tento účinek inzulínu svědčí o mechanismu inhibice glukoneogeneze (Sasaki et al., 1984) a vysvětluje, proč inzulínová rezistence, charakterizující cukrovku nezávislou na inzulínu, syntetizuje játra nadbytek glukózy (Granner a O'Brien, 1992). Je známo, že více než 100 genů je transkribováno inzulinem (O'Brien a Granner, 1996) a tento seznam stále roste. Nicméně mechanismus, kterým inzulín ovlivňuje transkripci, ještě není dešifrován.

Úprava inzulinového receptoru

Inzulin působí vazbou na membránový receptor. U savců se tyto receptory nacházejí téměř ve všech buňkách, a to jak u klasických inzulínových cílů (hepatocyty, myocyty a lipocyty), tak u krevních buněk, mozkových buněk a pohlavních žláz. Počet inzulínových receptorů se pohybuje od 40 (pro erytrocyty) po 300 OOO na buňku (pro hepatocyty a lipocyty).

Inzulínový receptor je velký transmembránový glykoprotein sestávající ze dvou a-podjednotek o molekulové hmotnosti 135 000 (719 nebo 731 aminokyselinových zbytků v závislosti na sestřihu mRNA) a dvou β-podjednotek s molekulovou hmotností 95 000 (620 aminokyselinových zbytků). Podjednotky jsou spojeny disulfidickými vazbami na hetero-tetramer β-a-a-β (obr. 61.3) (Virkamaki et al., 1999). Obě podjednotky jsou tvořeny z běžné jednovláknového prekurzoru, ve kterém jsou aminokyselinové sekvence a- a p-podjednotek odděleny segmentem, který se skládá ze čtyř základních aminokyselinových zbytků. Každá podjednotka receptoru má svou vlastní funkci. Alfa podjednotky jsou umístěny extracelulárně a obsahují doménu vázající inzulín (viz výše), zatímco beta-podjednotky tvoří transmembránovou doménu s aktivitou tyrosinkinázy. Po navázání inzulínu na receptory dochází k jejich agregaci a rychlé internalizaci komplexů hormonálních receptorů. Vzhledem k tomu, že dvojmocné protilátky proti inzulínovému receptoru, zesíťující sousedními receptory, napodobují inzulínový účinek a monovalentní protilátky nemají tuto vlastnost, předpokládá se, že agregace receptoru je nezbytná k vyvolání kaskády intracelulárních reakcí. Po internalizaci komplexu hormonálních receptorů se receptor inzulínu buď zhroutí, nebo se vrací do buněčné membrány.

Fosforylace tyrosinových zbytků a mechanismy intracelulární signální transdukce. Inzulínový receptor má svou vlastní aktivitu tyrosinkinázy (Virkamaki a kol., 1999). Receptory mnoha růstových faktorů, jako je epidermální růstový faktor, růstový faktor trombocytů a M-CSF, mají tuto vlastnost (Yarden a Ullrich, 1988). Znalost mechanismu přenosu signálu receptory s vnitřní aktivitou tyrosinkinázy byla získána hlavně ve studii proteinů kódovaných onkogeny a způsobujících nádorovou transformaci buněk, zejména tyrosinkináz Src rodiny.

Když se inzulín váže na a-podjednotky receptoru, rychle dochází k autofosforylaci tyrosinových zbytků β-podjednotky. Tato autokatalytická reakce vede k významnému zvýšení aktivity receptorové tyrosinkinázy proti jiným proteinům. V normálních buňkách dochází také k fosforylaci serinových a threoninových zbytků inzulínového receptoru, zejména působením proteininkináz C a A. Tato druhá reakce vede k potlačení aktivity receptorové tyrosinkinázy (Cheatham and Kahn, 1995).

Tyrosin kinasová aktivita receptoru je nezbytná pro projev účinků inzulinu. Mutace, které mění centrum vázající ATP nebo vedou k nahrazení tyrosinových zbytků podstupujících autofosforylaci jinými, vedou ke snížení vnitřní aktivity tyrosinkinázy inzulínového receptoru ak poklesu účinků hormonu (Ellis et al., 1986). Inzulínový receptor, který není schopen autofosforylace, je zcela bez aktivity.

Aktivovaný inzulinový receptor spouští kaskádu intracelulárních reakcí, z nichž první je fosforylace čtyř proteinů, nazývaných substráty inzulínových receptorů, IRS-1, IRS-2, IRS-3 a IRS-4 (White et al., 1985). Po fosforylaci získá IRS-2 protein schopnost interagovat s jinými proteiny, které obsahují BSH-domény (tak zvaná kvůli homologii se Src tyrosinkinázou). Jedním z nich je fosfatidylinositol-3-kináza, heterodimer sestávající z katalytické podjednotky s molekulovou hmotností 110 000 (pi 10) a regulační podjednotky s molekulovou hmotností 85 000 (p85). Podjednotka p85 obsahuje dvě domény BSh, které se vážou na protein IRS-1. Fosfatidylinóza-tol-3-kináza katalyzuje fosforylaci fosfoinositid v poloze 3 inositolu a reakční produkty se podílejí na intracelulární signální transdukci (fosfoinositidový systém). Fosfatidylinositol Z-kináza je aktivována mnoha hormony a faktory, které stimulují proliferaci buněk; mezi nimi jsou destičkové a epidermální růstové faktory a IL-4 (Virkamaki et al., 1999). Účinek tohoto enzymu na proliferaci se zdá být zprostředkován aktivací proteinové kinázy B a případně dalších kináz.

Jedním z nejsilnějších mitogenů jsou proteiny Ras zakódované stejnými onkogeny; aktivují kaskádu mitogen-aktivovaných protein kináz. Účast proteinů Ras při zprostředkování inzulínových účinků byla myšlena, když bylo známo, že inzulín kromě jiných enzymů také aktivuje tuto kaskádu (Avruch et al., 1994). Nedávno byl mechanismus této účasti odhalen, i když ne úplně. Aktivace receptorů s vnitřní aktivitou tyrosinkinázy, včetně inzulinového receptoru, vede k interakci jiného proteinu obsahujícího SH2-protein, adaptorového proteinu Grb2, s fosforylovaným IRS-1 proteinem. Adhesivní protein Grb2 se váže na výměnný faktor guaninových nukleotidů SOS a tento komplex zvyšuje afinitu proteinů Ras pro GTP. Aktivovaný protein Ras interaguje s Raf-1 proteinem (serin-threonin kináza), který naopak aktivuje kaskádu mitogenem aktivovaných protein kináz. Kromě toho aktivovaný inzulínový receptor fosforyluje protein Adagger BS-domain, po kterém se váže na protein Grb2. Toto zřejmě vede k nárůstu interakce výměnného faktoru SOS guaninových nukleotidů s buněčnou membránou, aktivace proteinů Ras a Raf-1 a kaskády mitogen-aktivovaných protein kináz. Mechanismus, kterým inzulín způsobuje buněčnou proliferaci, nebyl definitivně stanoven, ale je již zřejmé, že zahrnuje mnoho, možná dokonce i nadměrných, intracelulárních signálních transdukčních cest (Avruch et al., 1994).

Metabolický účinek inzulinu je zprostředkován IRS-2 proteinem. Intracelulární pohyb proteinů - nosičů glukózy ve svalech a tukové tkáni, což vede ke zvýšení transportu glukózy do buněk - je hlavním účinkem inzulínu. Pohyb nosných proteinů je blokován Worgmanninem, inhibitorem fosfatidyl-inositol-3-kinázy. Účinek inzulinu na transkripci genů klíčových enzymů metabolismu sacharidů je také zablokován wortmanninem, a proto je možné, že je zprostředkován substráty IRS-2 a fosfatidyl inositol-3-kinázy.

Inzulínové přípravky. Mechanismus účinku inzulinu. Účinky na metabolické procesy. Principy dávkování inzulínu v léčbě diabetu. Srovnávací charakteristiky inzulinových přípravků.

Insulin (Insulin). Lidský inzulín je malý protein s Mr = 5.808 Ano, sestávající z 51 aminokyselin. Inzulin se produkuje v pankreatických b-buňkách jako preproinzulin, který obsahuje 110 aminokyselin. Po ukončení endoplazmatického retikulu se 24-aminokyselinový N-koncový signální peptid odštěpí z molekuly a vznikne proinzulin. V Golgiho komplexu proteolýzou se ze střední části molekuly proinzulinu odstraní 4 bazické aminokyseliny a C-peptid 31 aminokyselin. Výsledkem je, že se tvoří 2 inzulínové řetězce - řetězec A 21 aminokyselin (obsahuje disulfidovou vazbu) a řetězec B 30 aminokyselin. Mezi sebou jsou řetězce A a B spojeny dvěma disulfidovými vazbami. Následně v sekrečních granulích b-buněk je inzulín uložen ve formě krystalů sestávajících z 2 atomů zinku a 6 molekul inzulínu. Obecně platí, že lidská slinivka obsahuje až 8 mg inzulínu, což zhruba odpovídá 200 dávek inzulinu.

Mechanismus účinku inzulinu. Inzulin působí na transmembránové inzulínové receptory umístěné na povrchu cílových tkání (kosterní svaly, játra, tuková tkáň) a aktivuje tyto receptory.

Inzulínový receptor obsahuje 2 podjednotky: a-podjednotku, která je umístěna na vnější straně membrány a podjednotku b, která propichuje membránu. Když se inzulín váže na receptory, aktivují se a molekuly receptoru se spojují ve dvojicích a získají aktivitu tyrosinkinázy (tj. Schopnost fosforylovat tyrosinové zbytky v molekulách řady proteinů). Aktivovaný receptor se podrobuje autofosforylaci a v důsledku toho se aktivita jeho tyrosinkinázy zvyšuje desetkrát. Dále je signál z receptoru vysílán dvěma způsoby:

· Okamžitá reakce (vyvíjí se během několika minut). Souvisí s fosforylací tyrosinových zbytků v proteinu IRS-2, který aktivuje fosfatidylinositol-3-kinasu (PI-3 kinasu). Pod vlivem této molekuly kinázy je fosfatidylinositol bisfosfát (PIP₂) fosforylován na fosfatidyl inositol trifosfát (PIP₃). Pip₃ aktivuje řadu protein kináz, které ovlivňují:

Þ aktivita živin transmembránových transportérů;

Þ aktivita intracelulárních enzymů metabolismu sacharidů a tuků;

Þ transkripce v buněčném jádru řady genů.

· Pomalá reakce (vyvíjí se po několika hodinách). Je to způsobeno fosforylací tyrosinových zbytků v molekule IRS-1, která stimuluje mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) a zahajuje proces buněčného růstu a syntézy DNA.

Fyziologické účinky inzulinu. Hlavním účinkem inzulínu je jeho účinek na transport glukózy do buněk. Prostřednictvím buněčné membrány proniká glukóza transportem světla díky speciálním nosičům - transportérům glukózy GLUT. Existuje 5 typů těchto dopravců, které lze kombinovat do 3 rodin:

· GLUT-1,3,5-glukózové transportéry do tkání nezávislých na inzulínu. Inzulin není nutný pro provoz těchto transportérů. Mají extrémně vysokou afinitu k glukóze (K_m"1-2 mM) a zajišťují transport glukózy do červených krvinek, mozkových neuronů, intestinálního epitelu a ledvin, placenty.

· GLUT-2-glukózový transportér na tkáně regulující inzulín. Také nevyžaduje inzulín pro svou práci a je aktivován pouze při vysokých koncentracích glukózy, protože má pro ni velmi nízkou afinitu (K_m"15-20 mM). Poskytuje transport glukózy do buněk pankreatu a jater (tj. Do tkání, kde je inzulín syntetizován a degradován). Podílí se na regulaci sekrece inzulínu se zvýšením hladiny glukózy.

· GLUT-4 - glukózový transportér do tkáně závislé na inzulínu. Tento transportér má střední afinitu k glukóze (K_m"5 mM), ale v přítomnosti inzulínu se jeho afinita k glukóze dramaticky zvyšuje a zajišťuje zachycení glukózy svalovými buňkami, adipocyty a játry.

Pod vlivem inzulínu nastává pohyb molekul GLUT-4 z cytoplazmy buňky na membránu (počet molekul nosičů v membráně se zvyšuje), afinita nosiče k glukóze se zvyšuje a jde uvnitř buňky. V důsledku toho se koncentrace glukózy v krvi snižuje a zvyšuje se v buňce.

Tabulka 3 uvádí účinek inzulínu na metabolismus v tkáních závislých na inzulínu (játra, kostní svaly, tuková tkáň).

Tabulka 3. Účinky inzulinu na metabolismus v cílových orgánech.

Inzulín je obecně charakterizován anabolickým účinkem na metabolismus bílkovin, tuků a sacharidů (tj. Zvýšení syntetických reakcí) a antikatabolických účinků (inhibice glykogenu a poruch lipidů).

Terapeutické účinky inzulinu diabetes mellitus je spojen se skutečností, že inzulin normalizuje transport glukózy do buňky a eliminuje všechny projevy diabetu (tabulka 4).

Tabulka 4. Terapeutické účinky inzulinu.

Charakteristika inzulínových přípravků. V lékařské praxi používejte 3 druhy inzulínu - hovězí, vepřové, lidské. Inzulin skot se liší od lidského inzulínu pouze ve 3 aminokyselinách, zatímco vepřový inzulin se liší pouze v jedné aminokyselině. Proto je vepřový inzulin homologičtější než lidský inzulín a méně antigenní než bovinní inzulín. V současné době se ve všech rozvinutých zemích nedoporučuje používat bovinní inzulín k léčbě diabetiků.

Xenogenní inzulíny (bovinní, prasečí) se získávají extrakcí kyselou-alkoholovou metodou prakticky stejným principem, který navrhl Banting a Best v Torontu před více než 80 lety. Extrakční proces se však zlepší a výtěžek inzulinu je 0,1 g na 1000,0 g pankreatické tkáně. Získaný extrakt obsahuje nejprve 89-90% inzulínu, zbytek tvoří nečistoty - proinzulin, glukagon, somatostatin, polypeptid pankreatu, VIP. Tyto nečistoty způsobují, že inzulín je imunogenní (způsobuje tvorbu protilátek proti němu), snižuje jeho účinnost. Hlavní přínos imunogenicity je proinzulin, protože jeho molekula obsahuje C-peptid, druhově specifický u každé ze zvířat.

Komerční inzulinové přípravky jsou dále rafinovány. Existují 3 typy inzulinu podle stupně čištění:

· Krystalizované inzulíny - čištěny opakovanou rekrystalizací a rozpouštěním.

· Mono-vrcholové inzulíny se získají vyčištěním krystalizovaných inzulínů pomocí gelové chromatografie. Současně se uvolňuje inzulin ve formě tří píků: A - obsahuje endokrinní a exokrinní peptidy; B - obsahuje proinzulin; C - obsahuje inzulin.

· Monokomponentní inzulíny - multi-chromatografické inzulíny, které často používají iontoměničovou chromatografii a metodu molekulárního síta.

Lidský inzulín lze v principu vyrábět 4 způsoby:

· Plná chemická syntéza;

· Extrakce lidské slinivky;

První 2 výše uvedené metody se v současné době nepoužívají kvůli nehospodárné plné syntéze a nedostatku surovin (lidské slinivky) pro hromadnou výrobu inzulinu druhou metodou.

Semisyntetický inzulín je získán z prasat enzymatickou náhradou aminokyseliny alaninu v poloze 30 B-řetězce k threoninu. Následně je výsledný inzulín podroben chromatografickému čištění. Nevýhodou této metody je závislost produkce inzulínu od zdroje surovin - prasečího inzulínu.

Aktivita inzulinových přípravků expresní biologické metody v ED. U 1 IU je nutné dávat množství inzulinu, které snižuje koncentraci glukózy v krvi u králíka na prázdný žaludek o 45 mg / dL nebo způsobuje hypoglykemické křeče u myší. 1 U inzulinu využívá přibližně 5,0 g glukózy v krvi. 1 mg mezinárodního standardního inzulínu obsahuje 24 U. První přípravky obsahovaly 1 U v ml, jsou dostupné moderní komerční inzulínové přípravky ve 2 koncentracích:

· U-40 - obsahují 40 U / ml. Tato koncentrace se používá při zavádění inzulinu pomocí konvenční stříkačky, stejně jako u dětí.

· U-100 - obsahuje 100 U / ml. Tato koncentrace se používá při podávání inzulínu injekční stříkačkou.

Nomenklatura inzulinových přípravků. V závislosti na trvání účinku jsou inzulinové přípravky rozděleny do několika skupin:

1. krátkodobě působící inzulíny (jednoduché inzulíny);

2. prodloužené inzulíny (středně těžké inzulíny);

3. dlouhodobě působící inzulíny;

4. Smíšené inzulíny (hotové směsi krátkého a prodlouženého inzulínu).

Krátkodobě působící inzulíny. Jedná se o roztok čistého inzulínu nebo inzulínu s malým množstvím ionizovaného zinku. Po subkutánním podání tyto inzulíny začnou působit po 0,5-1,0 hodinách, jejich maximální účinek je 2-3 hodiny a doba trvání hypoglykemického účinku je 6-8 hodin. Léky v této skupině jsou pravé roztoky, mohou být podávány subkutánně, intramuskulárně a intravenózně. Slova "rychlá" nebo "pravidelná" se zpravidla objevují v názvech léků v této skupině.

Inzulíny s rozšířenou aktivitou. Prodloužení účinků inzulinu je dosaženo zpomalením jeho absorpce. Používají se následující inzulínové přípravky:

· Suspenze amorfního zinku-inzulínu - obsahuje inzulin s přebytkem ionizovaného zinku, který podporuje tvorbu malých, špatně rozpustných krystalů inzulínu.

· Isofan inzulín nebo inzulin NPH (neutrální protamin Hagedorn) - obsahuje směs ekvimolárních množství inzulínu a bazického protaminového proteinu, který tvoří špatně rozpustný komplex s inzulínem.

· Suspenze inzulínu zinku protaminu - směs obsahující inzulin a přebytek ionizovaného zinku s protaminem.

Doba vývoje účinku snižujícího cukr po užívání prodlouženého inzulínu je uvedena v tabulce 7. Názvy produktů této skupiny zpravidla obsahují slova "tard", "midi", "tape".

Dříve ve formě rozšířeného inzulínu (například inzulínu-C) byl také použit komplex inzulínu a syntetické látky Surfen (aminohurid). Nicméně takové léky nebyly široce použitelné vzhledem k tomu, že surfen často způsoboval alergie a měl kyselé pH (jeho injekce byly docela bolestivé).

Inzulíny s dlouhodobým účinkem. Představuje krystalickou suspenzi inzulínu zinku. Po dlouhou dobu byl k získání těchto léků použit bovinní inzulín, protože jeho řetězec A obsahuje více hydrofobních aminokyselin než inzulin prasat nebo lidí (alanin a valin) a je o něco horší rozpustný. V roce 1986 Novo Nordisk vytvořil prodloužený inzulín na bázi lidského inzulínu. Je třeba si uvědomit, že vytvoření dlouhodobě působícího léčiva založeného na prasečím inzulínu není v současnosti možné a jakýkoli pokus o deklarování léku na bázi prasečího inzulínu jako dlouhodobě působícího léčiva by měl být považován za falšování. V názvech dlouhodobě působících léků se zpravidla vyskytuje fragment "ultra".

Kombinované inzulíny. Pro pohodlí pacientů, kteří užívají krátký a prodloužený inzulín, produkují hotové směsi krátkodobě působícího inzulínu s NPH-inzulinem v různých kombinacích 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 a 50/50. Nejobvyklejšími jsou směsi 20/80 (používané osobami s NIDDM ve fázi potřeby inzulínu) a 30/70 (užívané pacienty s IDDM v režimu dvojnásobných injekcí).

Indikace pro léčbu inzulínem. Hlavní indikace jsou spojeny s jmenováním inzulinu pro léčbu diabetu:

Diabetes mellitus závislý na inzulínu (diabetes mellitus typu I).

· Léčba hyperglykemických kostí u diabetiků (ketoacidotika, hyperosmolární, hyperlaktakidemická) - pro tuto indikaci používejte pouze krátkodobě působící léky, které jsou podávány intravenózně nebo intramuskulárně.

· Léčba diabetes mellitus nezávislého na inzulínu ve fázi potřeby inzulínu (dlouhodobé pacienty s neschopností kontrolovat hladiny glukózy v krvi dietou a perorálními léky).

Léčba diabetes mellitus nezávislého na inzulínu u těhotných žen.

Léčba diabetes mellitus nezávislého na inzulínu během infekčních onemocnění při chirurgických zákrocích.

Někdy se inzulin používá k léčbě stavů, které se netýkají diabetes mellitus: 1) v prostředcích polarizujících draslík (směs 200 ml 5-10% roztoku glukózy, 40 ml 4% roztoku chloridu vápenatého a 4-6 IU inzulínu) při léčbě arytmií a hypokalémie ; 2) při léčbě insulin-komatózou u pacientů se schizofrenií s výraznými negativními příznaky.

Principy dávkování a použití inzulinu:

1. Výběr dávek inzulínu se provádí v nemocnici pod kontrolou hladiny glykémie a pod dohledem kvalifikovaného lékaře.

2. Injekční lahvičky s inzulínem je třeba skladovat v chladničce, aby nedošlo k zamrznutí roztoku. Před použitím musí být inzulin vyhříván na tělesnou teplotu. Při pokojové teplotě lze láhev inzulínu uchovávat pouze v injekční stříkačce.

3. Inzulinové přípravky je třeba podávat subkutánně a pravidelně měnit místo vpichu. Pacient by měl vědět, že nejvíce pomalý inzulín je absorbován z podkožní tkáně stehna, v ramenní tkáni je jeho absorpční míra 2krát vyšší a z vlákniny břicha - 4krát. Intravenózní podávání je možné pouze u krátkodobě působícího inzulínu, protože jsou to pravé řešení.

4. V jedné injekční stříkačce může být krátkodobě působící inzulín smíchán pouze s NPH-inzulínem, protože Tyto inzulíny neobsahují přebytek protaminu nebo zinku. U ostatních rozšířených inzulínů je volný zinek nebo protamin, který bude vázat krátkodobě působící inzulín a nepředvídatelně zpomalí jeho účinek. Při injekčním podání inzulínu do injekční stříkačky byste nejprve měli shromažďovat krátkodobě působící inzulín a teprve potom nakreslit dlouhodobě působící inzulín do injekční stříkačky.

5. Injekce inzulínu se provádí 30 minut před jídlem, aby se synchronizoval účinek inzulínu s obdobím postprandiální glykémie.

6. Primární volba dávky inzulínu je založena na ideální tělesné hmotnosti a délce trvání onemocnění.

Ideální tělesná hmotnost, kg = (výška, cm - 100) - 10% - u mužů;

Ideální tělesná hmotnost, kg = (výška, cm - 100) - 15% - u žen;

Tabulka 8. Výběr dávky inzulínu v závislosti na délce onemocnění.

Pokud pacient obdrží více než 0,9 U / kg inzulínu denně, znamená to jeho předávkování a je nutné snížit dávku inzulínu.

7. Zavedení inzulínu se provádí tak, aby napodobovalo přirozený rytmus sekrece inzulínu a glykemický profil u zdravého člověka. Použijte 2 hlavní léčebné režimy:

· Intenzivní podání nebo podání bolusového podkladu. Pacient napodobuje bazální hladinu sekrece inzulínu 1-2 injekcemi prodlouženého inzulínu (⅓ denní dávkou) a špičkovou sekrecí inzulínu injekcí krátkého inzulínu před každým jídlem (⅔ denní dávka). Distribuce dávky krátkého inzulínu mezi snídaní, obědem a večeři se provádí v závislosti na množství jídla, které se počítá z výpočtu:

1,5 - 2,0 U inzulínu na 1 jednotku chleba (1 XE = 50 kcal) před snídaní;

0,8-1,2 U inzulínu pro 1 XE před obědem;

1,0-1,5 U inzulínu pro 1 XE před večeří.

· Režim dvojnásobných injekcí směsi krátkého a dlouhodobě působícího inzulínu. V tomto režimu před snídaní se podává denní dávka inzulínu a před večeří zbývající ⅓. V každé dávce je ⅔ prodloužený inzulin a ⅓ krátkodobě působící inzulín. Tato schéma vyžaduje přísné dodržování jídelních časů (zejména obědových a středních recepcí - 2. snídaně a odpolední občerstvení), což je způsobeno vysokou insulinemií během dne kvůli vysoké dávce prodlouženého inzulínu.

8. Úprava dávky inzulínu se provádí na základě měření glykémie na lačno (před dalším jídlem) a 2 hodiny po jídle. Mělo by být zapamatováno, že změna dávky inzulínu v jedné dávce by neměla překročit 10%.

· Ranní glykémie umožňuje zhodnotit přiměřenost večerní dávky inzulínu;

· Glykémie 2 hodiny po snídani - ranní dávka krátkého inzulínu.

· Glykemie před obědem - ranní dávka prodlouženého inzulínu.

· Glykemie před spaním - obědová dávka krátkého inzulínu.

9. Při přemístění pacienta z xenogenního inzulínu na lidský inzulín by měla být dávka snížena o 10%.

NE (Komplikace inzulinové terapie):

1. Alergické reakce na inzulín. Souvisí s přítomností inzulinových nečistot s antigenními vlastnostmi v přípravcích. Lidský inzulín zřídka způsobuje tuto komplikaci. Alergické reakce se projevují jako svědění, pálení, vyrážka v místě vpichu. V závažných případech může dojít k rozvoji angioedému, lymfadenopatie (zduření lymfatických uzlin) a anafylaktického šoku.

2. Lipodystrofie - zhoršená lipogeneze a lipolýza v podkožní tkáni v oblasti inzulínových injekcí. Prokazuje buď úplné zmizení vlákna (lipoatrofie) ve formě depresí na kůži, nebo jejího růstu ve formě uzlin (lipohypertrofie). Pro jejich prevenci se doporučuje pravidelně měnit místa vpichu, nepoužívejte tupé jehly a studený inzulín.

3. Otok inzulínu - se vyskytuje na začátku léčby, což je spojeno s přerušením polyurie a zvýšením objemu intracelulární tekutiny (protože příliv glukózy do buňky a následně intracelulární osmotický tlak, který zajišťuje proudění vody do buňky) se zvyšuje. Obvykle přechází nezávisle.

4. Fenomén "úsvitu". Hyperglykémie v časných ranních hodinách (mezi 5 a 8 ráno). Je zapříčiněna cirkadiánními rytmy vylučování konsolidačních hormonů - kortizolu a STH, které způsobují zvýšení hladiny glukózy, stejně jako nedostatečné trvání účinku prodlouženého inzulínu, který pacient vstoupí před večeří. Chcete-li snížit tento účinek, měli byste odložit večerní injekci prodlouženého inzulínu později.

5. Hypoglykemické stavy a hypoglykemická kóma. Jsou spojeny buď s přebytkem dávky injekčního inzulínu nebo s porušením režimu inzulínové terapie (podávání inzulínu bez následného požití potravy, intenzivní fyzická námaha). Je charakterizován pocity hladu, pocení, závratě, dvojitého vidění, necitlivosti rtů a jazyka. Žáci jsou ostře roztaženi. V závažných případech dochází k svalovým křečemím s následným vývojem kómatu. Nápověda je požití 50,0-100,0 g cukru, rozpuštěné v teplé vodě nebo v čaji, můžete použít sladkosti, med, džem. Pokud pacient ztrácí vědomí, je nutné nitrožilně aplikovat 20-40 ml 40% glukózového roztoku nebo si do jeho dásní meditovat med (obsahuje fruktózu, která se dobře vstřebává do ústní sliznice). Je žádoucí zavést jeden z kontrainzulárních hormonů - 0,5 ml 0,1% adrenalinového roztoku subkutánně nebo 1-2 ml glukagonu intramuskulárně.

6. Odolnost vůči inzulínu (snížení citlivosti tkáně na působení inzulínu a nutnost zvýšení denní dávky na 100-200 U). Hlavní příčinou inzulínové rezistence je tvorba protilátek proti inzulínu a jeho receptorům. Nejčastěji je produkce protilátek způsobena xenogenními inzulíny, proto je třeba tyto pacienty převést na lidské inzulíny. Avšak i lidský inzulín může způsobit tvorbu protilátek. To je způsobeno tím, že je zničeno inzulínovou subkutánní tkání s tvorbou antigenních peptidů.

7. Sommodjiho syndrom (chronické předávkování inzulínem). Použití vysokých dávek inzulínu způsobuje na počátku hypoglykemii, ale pak dochází k reflexnímu rozvoji hyperglykemie (kompenzační uvolňování kontrainzulinových hormonů - kortizolu, adrenalinu, glukagonu). Současně se stimuluje lipolýza a ketogeneze, ketoacidóza se rozvíjí. Syndrom se projevují výrazné fluktuace hladin glukózy v krvi během dne, epizody hypoglykemie, ketoacidózy a ketonurie bez glykosurie, zvýšená chuť k jídlu a zvýšení tělesné hmotnosti i přes těžký průběh diabetu. Chcete-li tento syndrom odstranit, musíte snížit dávku inzulinu.

FV: lahvičky a kazety o objemu 5 a 10 ml s aktivitou 40 U / ml a 100 U / ml.

Nové inzulínové přípravky.

Inzulínové přípravky s velmi krátkým účinkem.

Lizproinzulin (Lysproinsuline, Humalog). Tradiční inzulínové formy v roztoku a subkutánní tkáňové hexamerické komplexy, které poněkud zpomalují jeho vstřebávání do krve. V lisproinzulinu se sekvence aminokyselin mění v pozicích 28 a 29 řetězce B s beta-pro-lysyl-pro-pro. Tato změna neovlivňuje aktivní centrum inzulínu, které interaguje s receptorem, ale snižuje jeho schopnost tvořit hexamer a dimery 300 krát.

Účinek inzulínu lispro začíná již za 12-15 minut a maximální účinek trvá 1-2 hodiny, celková doba trvání je 3-4 hodiny. Tato kinetika účinku vede k větší fyziologické kontrole postprandiální glykémie a méně často způsobuje hypoglykemické stavy mezi jídly.

Lizproinzulin by měl být zapsán bezprostředně před jídlem nebo ihned po jídle. To je zvláště výhodné u dětí, protože Zavedení normálního inzulínu vyžaduje, aby člověk jedl přísně měřený počet kalorií, ale dětská chuť závisí na jeho náladě, rozmaru a rodičích ho vždy neumějí přesvědčit, aby jedl správné množství jídla. Lizproinzulin může být zapsán po jídle a vypočítat počet kalorií, které dítě dostalo.

FV: 10 ml injekční lahvičky (40 a 100 U / ml), zásobníky s objemem 1,5 a 3 ml (100 U / ml).

Aspartsinzulin (insulin aspart, NovoRapide). Je to také modifikovaný ultra krátký inzulín. Získaná nahrazením zbytku prolinu kyselinou asparagovou v poloze 28 řetězce B. Podává se bezprostředně před jídlem, zatímco je možné dosáhnout výraznější redukce postprandiální glykémie než zavedením pravidelného inzulínu.

FV: patrony 1,5 a 3 ml (100 U / ml)

Inzulinové přípravky, které jsou špatné.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Inzulín se třemi substitucemi v polypeptidovém řetězci: glycin v poloze 21 řetězce A a další argininové zbytky v poloze 31 a 32 řetězce B. Taková substituce vede ke změně izoelektrického bodu a rozpustnosti inzulínu. Ve srovnání s insulinem NPH je glargin koncentrační křivka hladší a špička účinku je špatně výrazná.

Tento inzulín je doporučen pro použití při modelování bazální inzulínové sekrece u jedinců s intenzivním režimem inzulínové terapie.

Inzulínové přípravky pro enterální použití.

V současné době jsou vyvinuty inzulinové přípravky pro orální podání. K ochraně proti destrukci proteolytickými enzymy se inzulín v takových přípravcích umístí do speciálního aerosolu (Oraline, Generex), který se nastříká na ústní sliznici nebo v gelu (Ransuline), který se užívá perorálně. Poslední lék se vyvinul v Ruské akademii lékařských věd.

Hlavní nevýhodou těchto léčiv v současné fázi je nemožnost dostatečně přesného dávkování, protože jejich míra absorpce je proměnná. Nicméně je možné, že tyto léky naleznou jejich použití u lidí s diabetem nezávislým na inzulínu ve fázi vyžadující inzulín jako alternativu k subkutánnímu podání inzulínu.

V posledních letech se objevily zprávy o obavách společnosti Merck Co. zkoumá látku obsaženou v houbách, parazitickou na listích některých druhů afrických rostlin. Jak ukazují předběžné údaje, tato sloučenina může být považována za insulinomimetickou aktivující inzulínové receptory cílových orgánů.

Jednodílná dřevěná podpěra a způsoby, jak zpevňovat rohové podpěry: Podpěry nadzemní čáry jsou konstrukce navržené tak, aby podporovaly vodiče v požadované výšce nad zemí s vodou.

Organizace odtoku povrchových vod: Největší množství vlhkosti na světě se odpařuje od povrchu moří a oceánů (88).

Mechanické držení hliněných masek: Mechanické držení hliněných hmot na svahu zajišťují protipožární struktury různých konstrukcí.

Obecné podmínky pro výběr odtokového systému: Odtokový systém je vybrán v závislosti na povaze chráněného systému.