Canagliflozin

• Důvody

Canagliflozin

Obsah

Latinský název [upravit překlad]

Farmakologická skupina [upravit překlad]

Hypoglykemické syntetické a jiné prostředky

Charakteristika látky [upravit překlad]

Canagliflozin, hypoglykemické perorální činidlo, je inhibitorem sodno-dependentního kotransportéru glukózy typu 2 (SGLT2).

Farmakologie [upravit překlad]

Farmakologický účinek - hypoglykemický.

Bylo prokázáno, že u pacientů s diabetes mellitus je zvýšená renální reabsorpce glukózy, což může přispět k trvalému zvýšení koncentrace glukózy. SGLT2, vyjádřený v proximálním renálním tubulu, je zodpovědný za většinu reabsorpce glukózy z tubulárního lumenu.

Canagliflozin je inhibitor SGLT2. Inhibicí SGLT2, kanagliflozin poslední filtrování snižuje reabsorpci glukózy a snižuje renální práh pro glukózu (PPG), čímž se zvyšuje glukózy vylučování ledvinami, což vede ke snížení koncentrace glukózy v plasmě na insulinu prostřednictvím mechanismu, u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Zvýšené vylučování glukózy ledvinami, inhibicí SGLT2 také vede k osmotické diuréze, diuretický účinek vede ke snížení SBP; zvýšené vylučování glukózy ledvinami vede ke ztrátě kalorií a v důsledku toho k poklesu tělesné hmotnosti.

V klinických studiích po jednorázovém a opakovaném perorálním podání kanagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se PPG snížil způsobem závislým na dávce a zvýšila se exkrece ledvin glukózy. Počáteční hodnota PPG byla asi 13 mmol / l, při použití kangliflozinu v dávce 300 mg jednou denně a v rozmezí od 4 do 5 mmol / l byl pozorován maximální pokles 24hodinového průměru PPG, což naznačuje nízké riziko hypoglykémie během léčby. V průběhu klinické studie kanagliflozinu v dávkách 100 až 300 mg jednou denně u pacientů s diabetem mellitus typu 2 po dobu 16 dnů byl pokles PPG a zvýšení vylučování ledvin glukózy konstantní. Koncentrace glukózy v krevní plazmě se snížila v závislosti na dávce v první den užívání, následovala trvalá redukce koncentrace glukózy v plazmě na prázdný žaludek a po jídle.

Použití kanagliflozinu jednou v dávce 300 mg před podáním smíšených potravin pacienty s diabetem mellitus typu 2 způsobilo zpoždění absorpce glukózy v střevě a pokles postprandiální glykémie pomocí renálních a extrarenálních mechanismů.

V klinických studiích bylo použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo vedle léčby jedním nebo dvěmi perorálními hypoglykemickými léky vedeno k průměrné změně glykémie nalačno oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem z -1,2 na -1,9 mmol / l při použití kanagliflozinu v dávce 100 mg a od -1,9 do -2,4 mmol / l v dávce 300 mg. Tento účinek byl blízko maxima po prvním dni léčby a přetrvával po celou dobu léčby.

V klinických studiích týkajících se použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo adjuvantní léčby jednoho nebo dvou perorálních hypoglykemických přípravků byla postprandiální glykémie měřena po provedení testu glukózové tolerance se standardizovanou smíšenou snídaní. Použití kanagliflozinu mělo za následek průměrné snížení hladiny postprandiální glykémie ve srovnání s výchozí hodnotou vzhledem k placebu z -1,5 na -2,7 mmol / l při použití kanagliflozinu v dávce 100 mg a od -2,1 do -3,5 mmol / L - v dávce 300 mg v souvislosti s poklesem koncentrace glukózy před jídlem a snížením fluktuací hladiny postprandiální glykémie.

Studie o použití kanagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu naznačují zlepšení funkce beta-buněk podle modelu homeostázy pro funkci beta buněk (hodnocení hodnocení homeostatického modelu% B% HOMA2-% B) a zlepšení míry sekrece inzulínu při provádění testu tolerance glukózy se smíšenou snídaní.

Farmakokinetika Kanagliflozina u zdravých dobrovolníků kanagliflozina podobná farmakokinetice u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Po jedné perorální kanagliflozina v dávkách 100 a 300 mg zdravým dobrovolníkům kanagliflozin rychle vstřebává, C_max v krevní plazmě je dosaženo za 1-2 hodiny (průměr T_max). Plazma C_max a AUC kanagliflozinu se zvyšuje v poměru k dávce s použitím kanaglifosinu v dávkách od 50 do 300 mg. Zdá se, že konečný t_1/2 činil 10,6 a 13,1 hodin s použitím kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg. Stav rovnováhy byl dosažen 4-5 dní po zahájení léčby kanagliflozinem v dávce 100 nebo 300 mg 1 den za den.

Farmakokinetika kanagliflozinu nezávisí na čase, akumulace v plazmě po opakovaném podání dosahuje 36%.

Průměrná absolutní biologická dostupnost kanagliflozinu je přibližně 65%. Jíst potraviny s vysokým obsahem tuku neovlivňuje farmakokinetiku kanagliflozinu; proto může být kanagliflozin podáván s jídlem nebo bez jídla. Nicméně vzhledem k schopnosti kanagliflozinu snížit nárůst postprandiální glykémie v důsledku zpomalení absorpce glukózy v střevě, doporučuje se užít canagliflozin před prvním jídlem.

Střední V_ss kanaglyflozinu po jednorázové infuzi IV u zdravých dobrovolníků činil 119 litrů, což naznačuje široké rozložení v tkáních. Kanagliflozin je z velké části vázán na plazmatické bílkoviny (99%), zejména na albumin. Komunikace s proteiny nezáviselo na koncentraci kanagliflozinu v plazmě a nebyla významně měněna u pacientů s renální nebo jaterní nedostatečností.

O-glukuronidace je hlavní cestou pro metabolismus kangagloflozinu. Glukuronidace probíhá především za účasti UGT1A9 a UGT2B4 na dvou neaktivních metabolitů O-glukuronidu. CYP3A4-zprostředkovaný (oxidační) metabolismus kanagliflozinu v lidském těle je minimální (přibližně 7%).

Po perorálním podání jednorázové dávky 14 C-kanagliflozinu zdravých dobrovolníků 41,5; 7 a 3,2% podané radioaktivní dávky bylo zjištěno ve stolici jako kangliflozin, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit. Enterohepatální oběh kanagliflozinu byl zanedbatelný.

Přibližně 33% podané radioaktivní dávky bylo zjištěno v moči, zejména ve formě metabolitů O-glukuronidu (30,5%). Méně než 1% dávky bylo vyloučeno jako nezměněný kanagliflozin ledvinami. Renální clearance kanagliflozinem v dávkách 100 a 300 mg se pohybovala od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozin patří k lékům s nízkým klírensem, průměrná systémová clearance je přibližně 192 ml / min u zdravých jedinců po / v úvodu.

Aplikace [upravit překlad]

Diabetes typu 2 u dospělých jako prostředek monoterapie nebo jako součást kombinované terapie s jinými hypoglykemickými látkami, včetně inzulínu.

Canagliflozin: Kontraindikace [upravit překlad]

Hypersenzitivita, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, těžké selhání ledvin, těžké selhání jater, těhotenství a kojení, děti do 18 let.

Použití během těhotenství a laktace [upravit překlad]

Použití kanagliflozin je během těhotenství kontraindikováno.

Canagliflozin je kontraindikován u žen během kojení.

Canagliflozin: Nežádoucí účinky [upravit překlad]

Velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 2), starší pacienti, pacienti užívající diuretika nebo léky interagující s RAAS (například ACE inhibitory, antagonisté angiotenzinového receptoru) nebo u pacientů s nízkým krevním tlakem. Před zahájením léčby canagliflozinem u pacientů s jednou nebo více z výše uvedených charakteristik by měl být vyhodnocen a upraven objemový stav. Příznaky a symptomy poklesu intravaskulárního objemu by měly být sledovány po zahájení léčby.

Renální dysfunkce

Canagliflozin způsobuje zvýšení hladin kreatininu v séru a snížení hladin eGFR. Pacienti s hypovolemií mohou být vůči těmto změnám citlivější. Po zahájení léčby cangagloflozinem může dojít k infuzi funkce ledvin. U pacientů s hladinou eGFR 2 se doporučuje častější sledování funkce ledvin.

Canagliflozin může způsobit hyperkalemii. U pacientů se středně těžkou dysfunkcí ledvin, užívajících léky, které ovlivňují vylučování draslíku, jako jsou draslík šetřící diuretika nebo léky, které ovlivňují RAAS, je zvýšené riziko vzniku hyperkalemií. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin a pacienti předisponovaní k hyperkalemii v důsledku užívání léků nebo z jiných lékařských důvodů vyžadují pravidelné sledování hladiny draslíku v krevním séru po zahájení užívání kanagliflozinu.

Hubové infekce genitálií

Canagliflozin zvyšuje riziko vzniku plísňových infekcí pohlavních orgánů. Pacienti s anamnézou houbových infekcí pohlavních orgánů a muži, kteří nebyli obřezáni, jsou více ohroženi. Je nutná odpovídající kontrola a ošetření.

Při léčbě kanagloflozinem byly pozorovány případy reakcí přecitlivělosti (například generalizovaná kopřivka), někdy závažné; tyto reakce se obvykle objevily během několika hodin nebo několika dnů po zahájení léčby kanagliflozinem. V případě reakcí přecitlivělosti je nutné přerušit užívání kanagliflozinu, předepisovat léčbu a kontrolu nad příznaky a symptomy těchto reakcí až do jejich vyřešení.

U pacientů, kterým byl podáván canagliflozin, došlo ke zvýšení rizika fraktur kostí, ke kterému došlo 12 týdnů po zahájení léčby. Před zahájením léčby je třeba vzít v úvahu faktory, které vedou ke zvýšenému riziku zlomenin.

Zvýšená LDL

U kanagliflozinu bylo pozorováno zvýšení závislosti LDL na dávce. Po zahájení léčby kanagliflozinem je zapotřebí vhodné sledování a léčba.

Hypoglykemie s kombinovaným použitím inzulínu a stimulantů sekrece inzulínu

Je známo, že stimulátory inzulínu a sekrece inzulinu způsobují hypoglykemii. Canagliflozin může zvýšit riziko hypoglykemie, když je kombinován s inzulínem nebo inzulinem sekretagogu. Proto, aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie při použití společně s canagliflozinem, může být nezbytné použít nižší dávky inzulínu nebo inzulínového sekretagogu.

Vliv na schopnost řídit vozidla a mechanismy

Nebylo zjištěno, že kanagliflozin může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti by však měli být vědomi rizika hypoglykémie v případě canagliflozinu jako doplněk k inzulinové terapii nebo lékům, které zvyšují jeho sekreci, zvýšené riziko nežádoucích reakcí spojených se snížením intravaskulárního objemu (závratě v posture) a zhoršením řídit vozidla a mechanismy při vývoji nežádoucích reakcí.

Podmínky skladování [upravit překlad]

Při teplotě nejvýše 30 ° C Uchovávejte mimo dosah dětí.

Obchodní jména [upravit překlad]

Přípravek Invokana: tablety potažené filmem 100 a 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Farmaceutický účinek

Selektivně inhibuje sodíkový glukózový kotransporter typu 2 v proximálním tubulu, který reguluje reabsorpci glukózy, což vede k glykosurii. Odstranění glukózy z krevní plazmy vede k diuretickému účinku, což vede ke snížení systolického krevního tlaku. Pokles tělesné hmotnosti je způsoben ztrátou kalorií vlivem poklesu koncentrace glukosy v plazmě.

Farmakokinetika

Po požití je do gastrointestinálního traktu absorbováno až 65%. Maximální plazmatická koncentrace je dosažena za 1-2 hodiny. Komunikace s plazmatickými bílkovinami je 99%.

Metabolismus v játrech.

Poločas rozpadu je 10-13 hodin. Eliminace ledvin.

Indikace

Používá se k léčbě diabetu 2. typu jako léčivé látky pro monoterapii nebo jako součást kombinované léčby inzulínem a jinými hypoglykemickými léky.

Kontraindikace

Diabetes typu I, závažné selhání ledvin a selhání jater, ketoacidóza, individuální intolerance, děti do 18 let.

Dávkování

Uvnitř, před snídaní, 100-300 mg 1 den denně.

Nejvyšší denní dávka: 300 mg.

Nejvyšší jednotlivá dávka: 300 mg.

Nežádoucí účinky

Centrální a periferní nervový systém: závratě, astenie, synkopa, zmatenost.

Kardiovaskulární systém: ortostatická hypotenze, dehydratace, křeče, ischemická mrtvice.

Trávicí systém: žízeň, sucho v ústech, zvracení, zácpa, pankreatitida.

Muskuloskeletární systém: osteoporóza lumbosakrální páteře a stehenní kosti.

Dermatologické reakce: svědění, akné, hyperhidróza, zřídka - fotosenzitivita.

Močový systém: glykosurie, polyurie, svědění, hoření při močení, urosepsa.

Reprodukční systém: dyspareunie, vulvovaginální kandidóza, balanoposthitis, infekce močového systému.

Zvláštní instrukce

Věk nad 75 let, mírné selhání ledvin a jater, přecitlivělost.

Těhotenství a kojení

Doporučení pro FDA - kategorie C. Kontraindikace v těhotenství a laktaci.

Zvláštní instrukce

Během prvních tří měsíců užívání canagliflozinu se nedoporučuje řízení a práce s pohyblivým zařízením.

Analogy léku canagliflozin * (canagliflozin *)

Popis léčiv

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - mechanismus účinku

Bylo prokázáno, že u pacientů s diabetes mellitus je zvýšená renální reabsorpce glukózy, což může přispět k trvalému zvýšení koncentrace glukózy. Většina reabsorpce glukózy z lumen tubuly je zodpovědná za kotransportér typu 2 sodíku a glukózy (SGLT2), vyjádřený v proximálních renálních tubulech.

Canagliflozin je inhibitorem konjugátoru glukózy sodné typu 2. Inhibicí SGLT2, kanagliflozin poslední filtrování snižuje reabsorpci glukózy a snižuje renální práh pro glukózu (PPG), čímž se zvyšuje glukózy vylučování ledvinami, což vede ke snížení koncentrace glukózy v plazmě za použití mechanismu na inzulínu u pacientů s diabetem 2. typu. Zvýšená exkrece glukózy ledvinami prostřednictvím inhibice SGLT2 také vede k osmotické diuréze, diuretický účinek vede ke snížení systolického krevního tlaku; zvýšené vylučování glukózy ledvinami vede ke ztrátě kalorií a v důsledku toho k poklesu tělesné hmotnosti.

Ve studiích fáze III použití kanagliflozinu v dávce 300 mg před jídlem vedlo k výraznějšímu poklesu postprandiálního zvýšení koncentrace glukózy než při podání v dávce 100 mg. Tento účinek může být částečně zapříčiněn lokální inhibicí intestinálního transportéru SGLT1 s přihlédnutím k přechodně vysokým koncentracím kanagliflozinu v intestinálním lumenu před absorpcí léčiva (kanagliflozin je inhibitor SGLT1 s nízkou aktivitou). Ve studiích nebyla při použití kanagliflozinu zjištěna žádná malabsorpce glukózy.

V klinických studiích po jednorázovém a opakovaném perorálním podání kanagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se renální prah pro glukózu snížil v závislosti na dávce a zvýšila se exkrece glukózy ledviny. Počáteční hodnota renální prahové hodnoty pro glukózu činila přibližně 13 mmol / l. Při použití kanagliflozinu v dávce 300 mg jednou denně a v rozmezí od 4 do 5 mmol / l byl pozorován maximální pokles 24hodinového průměru ledvin glukózy, což naznačuje nízké riziko vzniku hypoglykemii během léčby. V klinické studii kanagliflozinu v dávkách 100 mg až 300 mg jednou denně u pacientů s diabetes mellitus typu 2 po dobu 16 dnů byl pokles prahové hodnoty ledvin pro glukózu a zvýšení vylučování glukózy ledvinami konstantní. Koncentrace glukózy v krevní plazmě se snížila v závislosti na dávce v první den užívání, následovala trvalá redukce koncentrace glukózy v plazmě na prázdný žaludek a po jídle.

Použití kanagliflozinu jednou v dávce 300 mg před podáním smíšených potravin pacienty s diabetem typu 2 způsobilo zpoždění absorpce glukózy ve střevě a snížení postprandiální glykémie pomocí renálních a extrarenálních mechanismů.

V klinických studiích bylo 60 zdravých dobrovolníků podáno v dávce 300 mg jednorázové perorální dávky kanagliflozinu, kanagliflozin v dávce 1200 mg (4-násobek maximální doporučené dávky), moxifloxacin a placebo. Nebyla pozorována významná změna QT intervalu._c ani při použití kanagliflozinu v doporučené dávce 300 mg ani při použití kanagliflozinu v dávce 1200 mg. Při použití dávky kanagliflozinu 1200 mg C_max Canagliflozina v plazmě byla přibližně 1,4 krát vyšší než maximální C_ss po podání kanagliflozinu v dávce 300 mg 1 denně / den.

V klinických studiích kanagliflozina použít jako monoterapii nebo doplněk k léčbě s jednou nebo dvěma orálních hypoglykemických léčiva vede k glykemie průměrná změna od základní hodnoty ve srovnání s placebem z -1.2 mmol / l až -1,9 mmol / l při aplikaci v dávce 100 kanagliflozina mg a 1,9 mmol / l až -2,4 mmol / l - při použití kanagliflozinu v dávce 300 mg. Tento účinek byl blízko maxima po prvním dni léčby a přetrvával po celou dobu léčby.

V klinických studiích týkajících se použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo adjuvantní léčby jednoho nebo dvou perorálních hypoglykemických přípravků byla postprandiální glykémie měřena po provedení testu glukózové tolerance se standardizovanou smíšenou snídaní. Aplikace kanagliflozina vedlo k průměrnému snížení postprandiální hladiny glukózy ve srovnání s výchozí hodnotou v porovnání s placebem z -1.5 mmol / l na -2,7 mmol / l - kanagliflozina když se aplikuje v dávce 100 mg a -2,1 mmol / l na -3,5 mmol / l - při použití kanagliflozinu a dávky 300 mg v souvislosti s poklesem koncentrace glukózy před jídlem a poklesem výkyvů hladiny postprandiální glykémie.

Studie kanagliflozina použití u pacientů s diabetem typu 2 bodu na zlepšení funkce β-buněk, v závislosti na posouzení modelu homeostázy, pokud jde o funkci beta-buněk (homeostatický modelu 2 posouzení index% B; HOMA2-% B) a rychlosti zlepšení sekrece inzulínu u provádění testu tolerance glukózy se smíšenou snídaní.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Obsah

Ruský název

Latinským názvem látky je kanagliflozin

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Kanagliflozin

Nozologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristické látky Canagliflozin

Hypoglykemické perorální činidlo je inhibitorem glukosy typu 2 (SGLT2) závislé na sodíku.

Farmakologie

Bylo prokázáno, že u pacientů s diabetes mellitus je zvýšená renální reabsorpce glukózy, což může přispět k trvalému zvýšení koncentrace glukózy. SGLT2, vyjádřený v proximálním renálním tubulu, je zodpovědný za většinu reabsorpce glukózy z tubulárního lumenu.

Canagliflozin je inhibitor SGLT2. Inhibicí SGLT2, kanagliflozin poslední filtrování snižuje reabsorpci glukózy a snižuje renální práh pro glukózu (PPG), čímž se zvyšuje glukózy vylučování ledvinami, což vede ke snížení koncentrace glukózy v plasmě na insulinu prostřednictvím mechanismu, u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Zvýšené vylučování glukózy ledvinami, inhibicí SGLT2 také vede k osmotické diuréze, diuretický účinek vede ke snížení SBP; zvýšené vylučování glukózy ledvinami vede ke ztrátě kalorií a v důsledku toho k poklesu tělesné hmotnosti.

Ve studiích fáze III použití kanagliflozinu v dávce 300 mg před jídlem vedlo k výraznějšímu poklesu postprandiálního zvýšení koncentrace glukózy než při podání v dávce 100 mg. Tento účinek může být částečně zapříčiněn lokální inhibicí intestinálního transportéru SGLT1 s přihlédnutím k přechodně vysokým koncentracím kanagliflozinu v intestinálním lumenu před absorpcí léčiva (kanagliflozin je inhibitor SGLT1 s nízkou aktivitou). Ve studiích nebyla při použití kanagliflozinu zjištěna žádná malabsorpce glukózy.

V klinických studiích po jednorázovém a opakovaném perorálním podání kanagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se PPG snížil způsobem závislým na dávce a zvýšila se exkrece ledvin glukózy. Počáteční hodnota PPG byla asi 13 mmol / l, při použití kangliflozinu v dávce 300 mg jednou denně a v rozmezí od 4 do 5 mmol / l byl pozorován maximální pokles 24hodinového průměru PPG, což naznačuje nízké riziko hypoglykémie během léčby. V průběhu klinické studie kanagliflozinu v dávkách 100 až 300 mg jednou denně u pacientů s diabetem mellitus typu 2 po dobu 16 dnů byl pokles PPG a zvýšení vylučování ledvin glukózy konstantní. Koncentrace glukózy v krevní plazmě se snížila v závislosti na dávce v první den užívání, následovala trvalá redukce koncentrace glukózy v plazmě na prázdný žaludek a po jídle.

Použití kanagliflozinu jednou v dávce 300 mg před podáním smíšených potravin pacienty s diabetem mellitus typu 2 způsobilo zpoždění absorpce glukózy v střevě a pokles postprandiální glykémie pomocí renálních a extrarenálních mechanismů.

V klinických studiích bylo 60 zdravých dobrovolníků podáno v dávce 300 mg jednorázové perorální dávky kanagliflozinu, kanagliflozin v dávce 1200 mg (4-násobek maximální doporučené dávky), moxifloxacin a placebo. Nebyly zaznamenány významné změny v intervalu QTc ani při použití kanagliflozinu v doporučené dávce 300 mg, nebo při použití kanagliflozinu v dávce 1200 mg. Při použití dávky kanagliflozinu 1200 mg C_max Kanagliflozina v plazmě byla přibližně 1,4násobně vyšší_SS po podání kanagliflozinu v dávce 300 mg jednou denně.

Glykemie na prázdném žaludku. V klinických studiích bylo použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo vedle léčby jedním nebo dvěmi perorálními hypoglykemickými léky vedeno k průměrné změně glykémie nalačno oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem z -1,2 na -1,9 mmol / l při použití kanagliflozinu v dávce 100 mg a od -1,9 do -2,4 mmol / l v dávce 300 mg. Tento účinek byl blízko maxima po prvním dni léčby a přetrvával po celou dobu léčby.

Postprandiální glykémie. V klinických studiích týkajících se použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo adjuvantní léčby jednoho nebo dvou perorálních hypoglykemických přípravků byla postprandiální glykémie měřena po provedení testu glukózové tolerance se standardizovanou smíšenou snídaní. Použití kanagliflozinu mělo za následek průměrné snížení hladiny postprandiální glykémie ve srovnání s výchozí hodnotou vzhledem k placebu z -1,5 na -2,7 mmol / l při použití kanagliflozinu v dávce 100 mg a od -2,1 do -3,5 mmol / L - v dávce 300 mg v souvislosti s poklesem koncentrace glukózy před jídlem a snížením fluktuací hladiny postprandiální glykémie.

Funkce beta buněk. Studie o použití kanagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu naznačují zlepšení funkce beta-buněk podle modelu homeostázy pro funkci beta buněk (hodnocení hodnocení homeostatického modelu% B% HOMA2-% B) a zlepšení míry sekrece inzulínu při provádění testu tolerance glukózy se smíšenou snídaní.

Farmakokinetika Kanagliflozina u zdravých dobrovolníků kanagliflozina podobná farmakokinetice u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Po jedné perorální kanagliflozina v dávkách 100 a 300 mg zdravým dobrovolníkům kanagliflozin rychle vstřebává, C_max v krevní plazmě je dosaženo za 1-2 hodiny (průměr T_max ). Plazma C_max a AUC kanagliflozinu se zvyšuje v poměru k dávce s použitím kanaglifosinu v dávkách od 50 do 300 mg. Zdá se, že konečný t_1/2 činil 10,6 a 13,1 hodin s použitím kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg. Stav rovnováhy byl dosažen 4-5 dní po zahájení léčby kanagliflozinem v dávce 100 nebo 300 mg 1 den za den.

Farmakokinetika kanagliflozinu nezávisí na čase, akumulace v plazmě po opakovaném podání dosahuje 36%.

Nasávání Průměrná absolutní biologická dostupnost kanagliflozinu je přibližně 65%. Jíst potraviny s vysokým obsahem tuku neovlivňuje farmakokinetiku kanagliflozinu; proto může být kanagliflozin podáván s jídlem nebo bez jídla. Nicméně vzhledem k schopnosti kanagliflozinu snížit nárůst postprandiální glykémie v důsledku zpomalení absorpce glukózy v střevě, doporučuje se užít canagliflozin před prvním jídlem.

Distribuce Střední V_SS kanaglyflozinu po jednorázové infuzi IV u zdravých dobrovolníků činil 119 litrů, což naznačuje široké rozložení v tkáních. Kanagliflozin je z velké části vázán na plazmatické bílkoviny (99%), zejména na albumin. Komunikace s proteiny nezáviselo na koncentraci kanagliflozinu v plazmě a nebyla významně měněna u pacientů s renální nebo jaterní nedostatečností.

Metabolismus. O-glukuronidace je hlavní cestou pro metabolismus kangagloflozinu. Glukuronidace probíhá především za účasti UGT1A9 a UGT2B4 na dvou neaktivních metabolitů O-glukuronidu. CYP3A4-zprostředkovaný (oxidační) metabolismus kanagliflozinu v lidském těle je minimální (přibližně 7%).

Odvození. Po perorálním podání jednorázové dávky 14 C-kanagliflozinu zdravých dobrovolníků 41,5; 7 a 3,2% podané radioaktivní dávky bylo zjištěno ve stolici jako kangliflozin, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit. Enterohepatální oběh kanagliflozinu byl zanedbatelný.

Přibližně 33% podané radioaktivní dávky bylo zjištěno v moči, zejména ve formě metabolitů O-glukuronidu (30,5%). Méně než 1% dávky bylo vyloučeno jako nezměněný kanagliflozin ledvinami. Renální clearance kanagliflozinem v dávkách 100 a 300 mg se pohybovala od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozin patří k lékům s nízkým klírensem, průměrná systémová clearance je přibližně 192 ml / min u zdravých jedinců po / v úvodu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin. Selhání ledvin neovlivnilo C_max canagliflozina. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky se sérový ukazatel AUC kanagliflozinu u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou renální insuficiencí zvýšil přibližně o 15, 29 a 53%, ale byl stejný u zdravých dobrovolníků a pacientů s CRF v konečném stadiu. Toto zvýšení AUC kanagliflozinu nebylo považováno za klinicky významné.

Použití kanagliflozinu u pacientů s těžkou renální insuficiencí, end-stage CRF u pacientů na dialýze se nedoporučuje. Předpokládá se, že kanagliflozin nebude u těchto pacientů účinný.

Odstranění kanagliflozinu dialýzou bylo minimální.

Pacienti s poruchou funkce jater. Po použití kanagliflozinu v dávce 300 mg jednou v porovnání s pacienty s normálními jaterními funkcemi u pacientů s poruchou funkce jater třídy A na stupnici Child-Pugh (porucha funkce jater mírné závažnosti) byly indikátory C_max a AUC _∞ zvýšené o 7% au pacientů s poruchou funkce ledvin třídy B na stupnici Child-Pugh (snížení funkce jater mírné závažnosti) o 4% a zvýšení o 11%. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Úprava dávkování u pacientů s mírnou nebo středně těžkou jaterní nedostatečností není nutná. Neexistují klinické zkušenosti s kanagliflozinem u pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí (třída C na stupnici Child-Pugh), proto je kanagliflozin kontraindikován u této skupiny pacientů.

Starší pacienti (> 65 let). Podle výsledků populační farmakokinetické analýzy věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetiku kanagliflozinu.

Děti (14 C-kanagliflozin se zdravými dobrovolníky 51,5, 7 a 3,2% radioaktivní dávky byly detekovány ve stolici jako kanagliflozin, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit. Enterohepatální oběh kanagliflozinu byl nevýznamný.

Přibližně 33% přijaté radioaktivní dávky bylo vyloučeno do moči, hlavně jako metabolit O-glukuronidu (30,5%). Méně než 1% dávky bylo vyloučeno do moči jako nezměněný kanagliflozin. Renální clearance kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg se pohybovala od 1,3 do 1,55 ml / min.

Průměrná systémová clearance kanagliflozinu byla po iv podání u zdravých dobrovolníků přibližně 192 ml / min.

Zvláštní skupiny pacientů

Selhání ledvin. V jednorázové otevřené studii byla hodnocena farmakokinetika kanagliflozinu 200 mg u pacientů s různým stupněm renálního selhání (klasifikace podle vzorce MDRD-eGFR) a zdravých dobrovolníků.

Selhání ledvin neovlivnilo C_max canagliflozina. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky (N = 3, eGFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m 2) se plazmatická AUC kanagliflozinu zvýšila přibližně o 15, 29 a 53% u pacientů s mírným (N = 10) 9) a těžké selhání ledvin (N = 10) (eGFR od 60 do 2), ale byl podobný u pacientů s CRF v konečném stadiu (N = 8) a zdravých dobrovolníků. Zvýšení AUC v takových rozměrech bylo zjištěno jako bez klinického významu. Farmakodynamická odpověď na kanaglyflozin se snižuje s nárůstem závažnosti renální dysfunkce (viz "Bezpečnostní opatření").

Canaglyflozin se mírně vylučuje hemodialýzou.

Jaterní nedostatečnost. Ve srovnání s jednotlivci s normální funkcí jater poměr geometrických průměrů C_max a AUC _∞ Přípravek Canagliflozin po podání jednorázové dávky 300 mg byl 107 a 110% u pacientů třídy A na stupnici Child-Pugh (mírné selhání jater) a 96 a 111% u pacientů třídy B na stupnici Child-Pugh (střední jaterní nedostatečnost).

Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Nedostatek klinických zkušeností u pacientů třídy C na stupnici Child-Pugh (závažné selhání jater).

Jiné skupiny pacientů. Na základě analýzy populačních farmakokinetických studií shromážděných u 1526 pacientů nemá věk, index tělesné hmotnosti / tělesná hmotnost, pohlaví a rasa klinicky významný vliv na farmakokinetiku canagliflozinu.

Kanagliflozina farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí.

Použití látky Canagliflozin

Diabetes typu 2 u dospělých kombinovaný s dietou a cvičením ke zlepšení glykemické kontroly jako monoterapie nebo jako součást kombinované léčby s jinými hypoglykemickými látkami, včetně inzulínu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, těžké selhání ledvin, těžké selhání jater, těhotenství a kojení, děti do 18 let.

Používejte během těhotenství a kojení

Kategorie účinku na plod FDA - C.

Pro použití byly kanagliflozina studie provedené u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý toxický účinek na reprodukční systém. Použití kanagliflozin je během těhotenství kontraindikováno.

Kanagliflozina použití u žen kontraindikován během kojení, protože podle dostupných farmakodynamické / toxikologické údaje získané během preklinických studií kanagliflozin proniká do mateřského mléka.

Nežádoucí účinky látky Kanagliflozin

Údaje o nežádoucích účincích pozorovaných během klinických studií s kanagliflozinem (včetně monoterapie a adice k léčbě metforminem, metforminem a deriváty sulfonylmočoviny, stejně jako metformin a pioglitazon) s frekvencí ≥ 2% jsou systematizovány vzhledem ke každému organickému systému v závislosti na frekvenci výskytu následující klasifikace: velmi často (≥1 / 10); Často (≥1 / 100,2) a pacienti ve věku> 75 let mají vyšší výskyt těchto nežádoucích účinků. Při provádění studie kardiovaskulárních rizik se frekvence závažných nežádoucích účinků spojených s poklesem intravaskulárního objemu při použití kangliflozinu nezvýšila a případy ukončení léčby v důsledku výskytu nežádoucích účinků tohoto typu byly časté.

Hypoglykemie, pokud se používá jako adjuvantní léčba inzulínem nebo pomocí zvýšení sekrece

Aplikace kanagliflozina jako doplněk léčby na inzulín nebo deriváty sulfonylmočoviny jsou spojovány se zvýšeným výskytem hypoglykemie vyvolávání. To je v souladu s očekávaným zvýšením frekvence hypoglykemie v případech, kdy léčivo, jehož použití není doprovázeno vývojem tohoto stavu, se přidává k inzulínu nebo lékům, které zvyšují jeho sekreci (například deriváty sulfonylmočoviny).

Změny laboratorních parametrů

Zvýšená koncentrace draslíku v séru. Případy zvýšené koncentrace draslíku v séru (> 5,4 mekv / l a o 15% vyšší než počáteční koncentrace) byly pozorovány u 4,4% pacientů, kteří dostávali 100 mg kanagliflozinu, 7% pacientů, kteří užívali 300 mg kanagliflozinu a 4, U 8% pacientů užívajících placebo. Příležitostně došlo k výraznějšímu zvýšení koncentrace draslíku v séru u pacientů s poruchou středně těžkých funkcí ledvin, kteří dříve měli zvýšenou koncentraci draslíku a / nebo kteří dostávali několik léků, které snižují vylučování draslíku (diuretika šetřící draslík a ACE inhibitory). Obecně platí, že zvýšení koncentrace draslíku bylo přechodné a nevyžadovalo zvláštní léčbu.

Zvýšené koncentrace kreatininu a močoviny v séru. Během prvních 6 týdnů po zahájení léčby došlo k mírnému střednímu zvýšení koncentrace kreatininu (30%) ve srovnání s počáteční hladinou pozorovanou v jakémkoli stádiu léčby, byla 2% s kanagliflozinem 100 mg, 4,1% s dávkou kanagliflozinu 300 mg a 2,1% u placeba. Tyto poklesy rychlosti glomerulární filtrace byly často přechodné, s podobným poklesem rychlosti glomerulární filtrace pozorovaným u méně pacientů na konci studie. Podle kombinované analýzy pacientů se středně těžkým renálním selháním byl podíl pacientů s významnějším poklesem rychlosti glomerulární filtrace (> 30%) ve srovnání se základní hodnotou pozorovanou v jakémkoli stadiu léčby 9,3% u kanagliflozinu 100 mg, 12,2% při použití v dávce 300 mg a 4,9% při podání placeba. Po přerušení léčby canagliflozinem došlo k těmto změnám v laboratorních indexech pozitivní trend nebo se vrátily na počáteční úroveň.

Zvýšení koncentrace LDL. Dávkově závislé zvýšení koncentrace LDL bylo pozorováno při použití kanagliflozinu. Průměrné změny hladin LDL oproti placebu byly oproti placebu 0,11 mmol / l (4,5%) a 0,21 mmol / l (8%) s kanagliflozií v dávkách 100 a 300 mg. Průměrné výchozí hodnoty koncentrace LDL byly 2,76; 2,7 a 2,83 mmol / l při použití kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg a placebo.

Zvýšená koncentrace hemoglobinu. Při použití kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg došlo k mírnému zvýšení průměrné procentní změny koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty (3,5 a 3,8%) ve srovnání s mírným poklesem ve skupině s placebem (-1,1%). Bylo srovnatelné malé zvýšení průměrné procentní změny počtu erytrocytů a hematokritu ze základní hodnoty. U většiny pacientů bylo pozorováno zvýšení koncentrace hemoglobinu (> 20 g / l) u 6% pacientů užívajících 100 mg kanagliflozinu, 5,5% pacientů užívajících 300 mg kanagliflozinu a 1% pacientů, kteří dostávali placebo. Většina hodnot zůstala v normálním rozmezí.

Snížená koncentrace kyseliny močové v séru. Při použití kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg došlo k mírnému poklesu průměrné koncentrace kyseliny močové z výchozí hodnoty (-10,1 a -10,6%) ve srovnání s placebem s mírným zvýšením průměrné koncentrace od základní linie (1, 9%). Pokles koncentrace kyseliny močové v séru v skupinách s kanagliflozinem byl maximálně nebo blízko maxima v 6. týdnu a přetrvával po celou dobu léčby. Bylo zaznamenáno přechodné zvýšení koncentrace kyseliny močové v moči. Podle výsledků analýzy kombinované aplikace kanagliflozina v dávkách 100 a 300 mg, se ukázalo, že incidence nefrolitiázy se nezlepšila.

Bezpečnost ve vztahu k CCC

Nebylo pozorováno žádné zvýšení kardiovaskulárního rizika u kanagliflozinu ve srovnání s placebovou skupinou.

Následující důležité vedlejší reakce je popsáno níže a v jiných částech tohoto popisu:

- hypotenze (viz "Bezpečnostní opatření");

- porucha funkce ledvin (viz "Bezpečnostní opatření");

- hyperkalémie (viz "Bezpečnostní opatření");

- hypoglykémie se souběžným užíváním inzulinu a stimulantů jeho sekrece (viz "Preventivní opatření");

- houbové infekce pohlavních orgánů (viz "Bezpečnostní opatření");

- reakce přecitlivělosti (viz "Bezpečnostní opatření");

- zlomeniny kostí (viz "Bezpečnostní opatření");

- zvýšení hladiny LDL (viz. „Zásady“).

Výsledky klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie byly provedeny s jinou skupinou stavů, frekvence výskytu nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích nesmí být shodná s četností výskytu nežádoucích účinků zjištěných v těchto studiích a nemusí být shodná s četností výskytu nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích.

Bazo placebem kontrolovaných studií

4 placebem kontrolované klinické studie byly provedeny po dobu 26 týdnů. V jednom testu kanagliflozin použít jako monoterapii a ve třech testech - jako podpůrná léčba - k metforminu, metformin + sulfonylmočoviny nebo metformin + pioglitazonu. Celkem bylo 1667 pacientů léčených kanagliflozinem, průměrná doba trvání expozice kanagliflozinu byla 24 týdnů. Pacienti dostávali 1 kanagliflozin krát denně v dávce 100 mg (n = 833), 300 mg (N = 834) nebo placebo (n = 646). Průměrný věk pacientů v populaci byl 56 let a 2% pacientů bylo nad 75%. Muži tvoří 50% populace, 72% pacientů patřilo k bělochům, 12% bylo asijských a 5% bylo Negroid nebo afroameričtí. Na počátku klinických studií měli všichni pacienti průměrně 7,3 let diabetu, průměrnou koncentraci HbA_1c 8% a 20% z nich mělo mikrovaskulární komplikace způsobené diabetem. Funkce ledvin na počátku klinických studií měla normální nebo mírný stupeň poškození (průměrná hodnota rychlosti glomerulární filtrace v ledvinách hladinou kreatininu, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Níže jsou shrnuty časté nežádoucí účinky spojené s použitím kanagliflozinu a pozorovány během těchto 4 placebem kontrolovaných studií. Následující nežádoucí účinky byly pozorovány na počátku klinických studiích se často setkáváme při použití kanaglifozina než placebo a ≥2% bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali kanagliflozin dávce 100 nebo 300 mg. Údaje jsou uvedeny v procentech; První číslice je skupina placeba (N = 646), druhá je skupina, která užívala canagliflozin 100 mg (N = 833) a třetí, která užívala kanagliflozin 300 mg (N = 834).

Hubové infekce ženských pohlavních orgánů (zahrnují následující definice - vulvovaginální kandidózu, vulvovaginální houbovou infekci, vulvovaginitidu, vaginální infekci, vulvitidu a houbové infekce genitálií, procento je vypočteno počtem ženských pacientů v každé skupině v jmenovateli - placebo (N = 312) kanagliflozin 100 mg (N = 425) a kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 a 11,4%.

Infekce močových cest (včetně následujících definic - infekce močových cest, cystitida, infekce ledvin a urosepsa): 4; 5,9 a 4,3%.

Zvýšené močení (zahrnuje následující definice - polyurie, pollakiurie, zvýšení objemu moči, přetrvávající močení k močení a nokturii): 0,8; 5,3 a 4,6%.

Plísňová infekce mužských pohlavních orgánů (zahrnují následující definice - balanitida a balanopostitida, candida balanitidy a houbových infekcí pohlavních orgánů, procentní podíl vypočítaný na počtu mužských pacientů v každé skupině ve jmenovateli - placebo (n = 334) kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) a kanagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 a 3,7%.

Vulvovaginální svědění: 0; 1,6 a 3%.

Žízeň (zahrnuje následující definice - smádu, sucho v ústech a polydipsii): 0,2; 2,8 a 2,3%.

Nevolnost: 1,5; 2,2 a 2,3%.

Další častou nežádoucí reakci, která se vyskytla častěji u pacientů užívajících kanagliflozin 100 mg (1,8%) a 300 mg (1,7%) než ve skupině s placebem (0,8%), byla bolest břicha.

Skupina klinických studií s placebem a aktivní kontrolou

Případy nežádoucích účinků pro canagliflozin byly také hodnoceny u většího počtu pacientů, kteří se účastnili klinických studií s kontrolou placebem a aktivní kontrolou.

Následující údaje shrnují údaje z osmi klinických studií zahrnujících 6177 pacientů, kteří dostávali canagliflozin. Průměrná expozice kanagliflozinu byla 38 týdnů, 1832 pacientů dostalo kanagliflozin více než 50 týdnů. Pacienti dostávali kanagliflozin v dávce 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) nebo srovnávací léčivo (N = 3262) 1 denně. Průměrný věk pacientů v populaci byl 60 let, 5% pacientů bylo starších 75 let. Muži tvoří 58% populace, 73% pacientů patřilo k bělochům, 16% bylo asijských a 4% bylo Negroid nebo afroameričtí. V době zahájení klinických studií měli všichni pacienti průměrný průměr diabetes 11 let, průměrnou koncentraci HbA_1c 8% a 33% z nich mělo mikrovaskulární komplikace v důsledku diabetu. Funkce ledvin na počátku klinických studií byla normální nebo mírně narušená (průměrná rychlost glomerulární filtrace v ledvinách kreatininem v krvi, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Typ a četnost častých nežádoucích účinků pozorovaných v tomto souboru ze 8 klinických studií byla shodná s typem a výskytem častých nežádoucích účinků zaznamenaných v placebem kontrolovaných studiích. Kromě výše uvedených skutečností bylo užívání kanagliflozinu také spojeno s takovými nežádoucími účinky, jako je zvýšená únava (1,7% pro srovnávací léčivo a 2,2% 2% pro kanagliflozin 100 a 300 mg) a ztráta síly nebo energie (tj. astma) (0,6% pro srovnávací léčivo a 0,7 a 1,1% pro kanagliflozin v dávce 100 a 300 mg).

Incidence pankreatitidy (akutní nebo chronická) byla 0,9; 2,7 a 0,9 na 1000 pacientských let expozice pro srovnávací léčivo a kanagliflozin 100 a 300 mg.

Nežádoucí účinky spojené s přecitlivělostí (včetně erytému, vyrážky, pruritu, kopřivky a angioedému) se vyskytly ve 3; 3,8 a 4,2% pacientů užívajících srovnávací léčivý přípravek a kanagliflozin v dávce 100 a 300 mg. V 5 případech pacientů zaznamenány závažné reakce přecitlivělosti při použití kanagliflozina obsahující 4 případy kopřivky a 1 případ difúzní vyrážka a kopřivka, způsobené během několika hodin po začátku léčby kanagliflozinom. Mezi těmito pacienty přestali užívat kanagliflozin 2 osoby. U 1 pacienta s kopřivkou došlo k relapsu po obnovení kanagliflozinu.

Nežádoucí účinky spojené s fotosenzitivitou (včetně fotosenzitivní reakce, polymorfní fotodermatitidy a spáleniny sluncem) se vyskytly v 0,1; 0,2 a 0,2% pacientů užívajících srovnávací léčivý přípravek a kanagliflozin v dávce 100 a 300 mg.

Další nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji s kangagloflozinem než referenčním lékem, jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky spojené s poklesem objemu mezibuněčné tekutiny

Canagliflozin způsobuje osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu. V klinických studiích léčba kanagliflozinom spojeny se zvýšením závislosti na dávce ve výskytu nežádoucích účinků spojených s poklesem objemu extracelulární tekutiny (například hypotenze, posturální závratě, ortostatická hypotenze, synkopa a dehydratace). Toto zvýšení bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali 300 mg kanagliflozinu. Největší nárůst výskytu nežádoucích účinků spojených se snížením objemu mezibuněčné tekutiny byl spojen s třemi faktory: užíváním diuretik smyček, středně závažným selháním ledvin (eGFR 30 až 2) a věkem 75 let a staršími (viz "Bezpečnostní opatření"). Procento pacientů, u kterých byla pozorována alespoň jedna nežádoucí reakce spojená se snížením objemu mezibuněčné tekutiny (skupina 8 klinických studií) byla (srovnávací léčivo včetně placeba, kanagliflozin 100 mg a kanagliflozin 300 mg):

- obecná populace je 1,5; 2,3 a 3,4%;

- pacienti ve věku 75 let a starší - 2,6; 4,9 a 8,7%;

- pacienti s eGFR 2-2,5; 4,7 a 8,1%;

- pacienti užívající slučkové diuretika - 4,7; 3,2 a 8,8%.

Všichni pacienti mohou mít více než jeden z výše uvedených rizikových faktorů.

Ve skupině 9 klinických studií s průměrem 85 týdnů léčby kanagliflozinem byl podíl pacientů, kteří zaznamenali pokles, 1,3; 1,5 a 2,1% pro užívání srovnávacího léčiva a kanagliflozinu v dávce 100 a 300 mg. Maximální riziko klesajících případů bylo pozorováno u pacientů během prvních několika týdnů léčby kanagliflozinem.

Renální dysfunkce

Použití kanagliflozinu bylo spojeno s dávkově závislým zvýšením hladin kreatininu v séru a doprovodným poklesem hladin eGFR. Průměrný počet takových případů byl vyšší u pacientů se středně těžkou renální insuficiencí až do začátku klinických studií.

Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, u kterých pacienti měli před testováním normální nebo mírné poškození ledvin, podíl pacientů, kteří měli alespoň jeden případ významného poškození funkce ledvin (eGFR 2 a 30% pod počáteční hladinou), činil 2, 1; 2 a 4,1% ve skupině s placebem au pacientů, kteří dostávali 100 mg a 300 mg kanagliflozinu. Na konci léčby došlo k významnému zhoršení funkce ledvin u 0,5; 0,7 a 1,4% pacientů užívajících placebo, kanagliflozin 100 a 300 mg.

V klinických studiích zahrnujících pacienty se středním stupněm renální dysfunkce (počáteční eGFR od 30 do 2, průměrná počáteční hodnota eGFR je 39 ml / min / 1,73 m 2), byl podíl pacientů, kteří zaznamenali alespoň jeden případ významného zhoršení funkce ledvin ( eGFR je o 30% nižší než původní hladina), byla 6,9; 18 a 22,5% ve skupině s placebem au pacientů, kteří dostávali 100 a 300 mg kanagliflozinu. Na konci léčby došlo k významnému zhoršení renálních funkcí u 4.6; 3,4 a 2,2% pacientů léčených placebem, kanagliflozinem 100 a 300 mg. V populace pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 1085) a EGFR původní úrovni 30 až 2 (průměrná počáteční hodnota eGFR 48 ml / min / 1,73 m2) celkový počet významného zhoršení funkce ledvin měl nižší, ale udržuje v závislosti na dávce zvýšení počtu takových případů ve srovnání s placebem.

Aplikace kanagliflozina spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků spojených se zhoršením funkce ledvin (jako je například zvýšení hladiny kreatininu v krvi, snížení rychlosti glomerulární filtrace, snížení funkce ledvin a selhání ledvin), a to zejména u pacientů se středně těžkým selháním ledvin.

V tomto souboru studií byl výskyt nežádoucích účinků spojených s renální funkcí u pacientů se středně závažným selháním ledvin 3,7; 8,9 a 9,3% u skupin užívajících placebo, kanagliflozinu 100 a 300 mg. U 1 došlo k ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků spojených s poškozením funkce ledvin; 1,2 a 1,6% případů v příslušných skupinách (viz "Bezpečnostní opatření").

Hubové infekce genitálií

Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích došlo k infekcím pohlavních orgánů žen (např. Vulvovaginální houbové infekce, vulvovaginální kandidóza a vulvovaginitida) v bodě 3.2; 10,4 a 11,4% pacientů užívajících placebo, kanagliflozin 100 a 300 mg. Pacienti s anamnézou houbových infekcí pohlavních orgánů byli v reakci na použití kanagliflozinu citlivější na vývoj těchto nežádoucích účinků. Pacienti, u nichž se v reakci na použití kanagliflozinu vyvinuli infekce pohlavních orgánů pohlavních orgánů, pravděpodobně relapsují a vyžadují léčbu perorálními nebo místními antifungálními a antimikrobiálními léky. 0% žen ve skupině s placebem a 0,7% žen užívajících kanagliflozin vyžadovalo ukončení léčby v důsledku houbových infekcí pohlavních orgánů (viz "Bezpečnostní opatření").

V této skupině čtyř placebem kontrolovaných klinických studií došlo k plísňovým infekcím mužských pohlavních orgánů (např. Kandidální balanitida, balanopoestída) v 0,6; 4,7 a 3,7% mužů, kterým bylo podáno placebo, kanagliflozin 100 a 300 mg. Infekce mužských genitálních orgánů byly obvykle pozorovány častěji u mužů, kteří neprováděli obřízku, a u mužů s balanitidou nebo balanoposthitis v dějinách. Muži, kteří vyvinutí houbové infekce pohlavních orgánů v reakci na aplikaci kanagliflozina, byly častěji vystaveny opakované infekce (22% pacientů užívajících kanagliflozin oproti nepřítomnosti těch, ve skupině s placebem) a požadované léčby pro orální nebo topické protiplísňové a antimikrobiálních léků než u pacientů léčených léčivem srovnání.

U mužů byl podíl pacientů, kteří vyžadovali ukončení léčby kvůli plísňovým infekcím pohlavních orgánů, 0% ve skupině s placebem a 0,5% ve skupině kanagliflozinu. Kombinovaná analýza 8 kontrolovaných klinických studií ukázala 0,3% případů fimózy u pacientů, kteří nepodléhají obřízce a kteří dostávali canfliflozin, a 0,2% případů vyžadujících obřízku pro léčbu fimózy (viz "Bezpečnostní opatření").

Ve všech klinických studiích byla hypoglykemie definována jako jakákoli příhoda související se symptomy, kdy je dokumentována biochemická hypoglykemie (jakákoliv hladina glukózy je ≤70 mg / dL). Těžká hypoglykemie byla definována jako událost spojená s hypoglykemií, kdy pacient potřeboval pomoc jiné osoby k zotavení, kvůli ztrátě vědomí nebo akutnímu záchvatu (bez ohledu na to, zda došlo k biochemicky dokumentované epizodě s nízkým obsahem glukózy). V klinických studiích s individuální léčbou se při současném podávání inzulinu nebo sulfonylmočoviny častěji vyskytovaly hypoglykemie (viz "Bezpečnostní opatření"). Případy hypoglykémie v kontrolovaných klinických studiích jsou shrnuty níže. Prvním číslem je počet pacientů, kteří zaznamenali epizody hypoglykemie; v závorkách - procento počtu účastníků určité skupiny.

Monoterapie s canagloflozinem, celkem případy: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem (26 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem (26 týdnů), závažné případy: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem (52 ​​týdnů) ve všech případech: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem (52 ​​týdnů), závažné případy: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin v kombinaci se sulfonylmočovinou (18 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (26 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (26 týdnů), závažné případy: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (52 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (52 týdnů), závažné případy: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin v kombinaci s metforminem a pioglitazonem (26 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin v kombinaci s inzulínem (18 týdnů) ve všech případech: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin v kombinaci s inzulínem (18 týdnů), závažné případy: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalence zlomenin kostí byla hodnocena ve skupině devíti klinických studií s průměrnou dobou expozice 85 gagloflozinu. Výskyt vzniku fraktury kosti byl 1,1; 1,4 a 1,5 na 100 sledovaných pacientů v srovnávacích skupinách léků, kanagliflozinem 100 a 300 mg. Zlomeniny byly pozorovány nejdříve 12 týdnů po zahájení léčby, více se podobaly drobným zraněním (například pádu z výšky, která nezvyšuje výšku osoby) a byly omezeny na horní končetiny (viz "Bezpečnostní opatření").

Změny laboratorních parametrů a výsledků metod vizuálního výzkumu

Zvýšený draslík v séru. V populace pacientů se středně těžkou selháním ledvin (EGFR 45-2) účast v klinickém hodnocení (N = 723), zvýšení hladiny draslíku v krevním séru> 5,4 mmol / l a 15% nad počáteční úroveň došlo na 5, 3; 5 a 8,8% pacientů užívajících placebo, kanagliflozin 100 a 300 mg. Významný nárůst draslíku (≥6,5 mEq / L) byl pozorován u 0,4% pacientů, kteří dostávali placebo, nebyl pozorován u pacientů užívajících 100 mg kanagliflozinu a pozoroval se u 1,3% pacientů, kteří užívali 300 mg kanagliflozinu.

Zvýšené hladiny draslíku v séru byly pozorovány častěji u pacientů, u nichž byla počáteční hladina draslíku nad normálem. Mezi pacienty se středně závažným renálním selháním dostávali přibližně 84% léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování draslíku, jako jsou draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory a blokátory angiotenzinového receptoru (viz "Bezpečnostní opatření").

Zvýšené hladiny hořčíku v séru. Krátce po zahájení léčby kanagliflozinem (po dobu 6 týdnů) byl pozorován nárůst hladin hořčíku v séru závislém na dávce, který byl zachován během léčby. Ve skupině čtyř placebem kontrolovaných klinických studií byla průměrná změna v hladinách sérového hořčíku 8,1 a 9,3% u skupin, které dostávaly kanagliflozin ve 100 a 300 mg, v porovnání s -0,6% u skupiny s placebem. U pacientů se středně závažným selháním ledvin vzrostly hladiny hořčíku v séru o 0,2; 9,2 a 14,8% ve skupině s placebem, kanagliflozinem 100 a 300 mg.

Zvýšené hladiny fosfátů v séru. Při použití kanagliflozinu bylo pozorováno zvýšení dávky závislé hladiny fosfátů v séru. Ve skupině čtyř placebem kontrolovaných klinických studií byla průměrná procentní změna hladin sérových fosfátů 3,6% a 5,1% u skupin, které dostávaly přípravek canflufluin 100 a 300 mg ve srovnání s 1,5% u skupiny s placebem. U pacientů se středně závažným selháním ledvin se střední hladina fosfátu v séru zvýšila o 1,2; 5 a 9,3% u skupin s placebem, kanagliflozinem 100 a 300 mg.

Zvýšený LDL cholesterol a HDL cholesterol. Ve skupině čtyř placebem kontrolovaných klinických studií bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení hladiny LDL u cangliflozinu. Průměrná změna (procentní změna) oproti výchozí hodnotě hladiny LDL v porovnání s placebem činila 4,4 mg / dl (4,5%) a 8,2 mg / dl (8%) s kanagliflozinem 100 a 300 mg. Průměrná počáteční hladina LDL ve všech skupinách se pohybovala v rozmezí od 104 do 110 mg / dL (viz "Bezpečnostní opatření").

Dávka závislá na zvýšení HDL cholesterolu byla pozorována při použití kanagliflozinu. Průměrná změna (procentní změna) oproti počáteční hladině non-HDLP vzhledem k placebu byla 2,1 mg / dl (1,5%) a 5,1 mg / dl (3,6%) s kanagliflozinem 100 a 300 mg. Průměrná počáteční hladina non-LPVP ve všech skupinách byla v rozmezí od 140 do 147 mg / dL.

Zvýšená hladina hemoglobinu. Ve skupině čtyř placebem kontrolovaných klinických studií byla průměrná změna (procentní změna) z počáteční hladiny hemoglobinu -0,18 g / dl (-1,1%) u skupiny s placebem a 0,47 g / dl (3,5%). a 0,51 g / dl (3,8%) u skupin užívajících 100 a 300 mg kanagliflozinu. Průměrná počáteční hladina hemoglobinu ve všech skupinách byla přibližně 14,1 g / dL. Na konci léčby bylo 0,8; 4 a 2,7% pacientů, kteří dostávali placebo, kanagliflozin 100 a 300 mg měli hladinu hemoglobinu vyšší než VGN.

Snížená kostní minerální hustota. Hustota kostních minerálů byla stanovena u 714 starších pacientů (průměrný věk 64 let) v klinických studiích s použitím dvoufotonové rentgenové absorpciometrie. Po 2 letech měli pacienti náhodně zařazení do skupin s kanaglyflozinem 100 a 300 mg pokles kostní minerální hustoty (po korekci pro placebo) kyčelní kosti o 0,9 a 1,2% a bederní páteře - 0,3 a 0,7 % resp. Navíc snížení kostní minerální hustoty (po korekci pro placebo) bylo 0,1% ve femorálním krku pro obě dávky kanagliflozinu a 0,4% pro distální předloktí u pacientů náhodně zařazených do skupiny s kanagliflozinem 300 mg. Změna oblasti distálního předloktí u pacientů náhodně zařazených do skupiny s kanagliflozinem 100 mg byla (po korekci pro placebo) 0%.

Interakce

Interakce s léčivy (data in vitro)

Kanagliflozin neindukují expresi izoenzymu CYP450 systému (CYP3A 4 CYP2S 9 CYP2S 19, CYP2 CYP1A 6 a 2) v kultuře lidských hepatocytů. Rovněž neinhibuje isoenzymy cytochromu P450 (CYP1A 2 CYP2A 6 CYP2S 19, CYP2D6 a CYP2E1), a slabě inhiboval CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, podle laboratorních zkoušek s použitím lidských jaterních mikrosomů. In vitro studie ukázaly, že kanagliflozin je substrát enzymů UGT1A9 a UGT2B4, metabolizujících léky a nosiče léků P-gp a MRP2. Canagliflozin je slabým inhibitorem P-gp.

Canagliflozin je minimálně vystaven oxidačnímu metabolismu. Proto je klinicky významný účinek jiných léčiv na farmakokinetiku kanagliflozinu prostřednictvím systému cytochromu P450 nepravděpodobný.

Účinek jiných léků na canaglyflozin

Klinická data naznačují nízké riziko významných interakcí se současně užívanými léky.

Léčiva indukující enzymy rodiny UDF-GT (UGT) a nosiče léků

Současné užívání s rifampicinem - neselektivní induktor řady enzymů rodiny UGT a nosičů léků, včetně UGT1A9, UGT2B4, P-gp a MRP2, - snížila expozici kangliflozinu. Snížení expozice kanagliflozinu může vést ke snížení jeho účinnosti. Pokud je to žádoucí účel induktor UGT rodina enzymů a lékových transportérů (například rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) současně s kanagliflozinom nezbytné k řízení koncentrace glykovaného hemoglobinu HbA_1c u pacientů užívajících kanagliflozin v dávce 100 mg jednou denně a za účelem zvýšení možnosti dávky kanagliflozinu na 300 mg jednou denně, pokud je zapotřebí další kontrola glykémie.

Léky inhibující enzymy rodiny UDF-GT (UGT) a nosiče léků

Probenecid. Společná aplikace s probenecid kanagliflozina - neselektivní inhibitor několika enzymů UGT rodinných a léčivých vektorů, včetně UGTIA9 a MRP2, - neměl žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku kanagliflozina. Vzhledem k tomu, kanagliflozin podstupuje glukuronidaci dva různé enzymy UGT rodiny, a vyznačuje se vysokou aktivitou glukuronidace / nízkou afinitou, vývoj klinicky významný vliv na farmakokinetiku jiných drog kanagliflozina glyukuronirovaniya nepravděpodobné.

Cyklosporin. Klinicky významná farmakokinetická interakce se současným užíváním kanagliflozinu s cyklosporinem - inhibitorem P-gp, CYP3A a několika nosiči léků, včetně MRP2, - nebylo pozorováno. Bylo zjištěno vyvíjení nevyjádřených, přechodných přílivů při současném použití kangagloflozinu a cyklosporinu Úprava dávky kanagliflozinu se nedoporučuje. U jiných inhibitorů P-gp se nepředpokládají žádné významné interakce s léky.

Níže jsou shrnuty údaje o účinku sdílení léků na expozici kanagliflozinu (ukazuje poměr geometrických průměrných hodnot AUC a C_max s určením souběžných léků a bez nich; žádný efekt = 1; 90% interval spolehlivosti). Při jednorázovém podávání souběžných léků jsou uvedeny hodnoty AUC. _inf, s násobkem - pro AUC ₂₄. V následujících případech se úprava dávky cangliglozinu nevyžaduje.

Při kombinovaném podání cyklosporinu 400 mg jednou a kanagliflozinu 300 mg 1 den denně po dobu 8 dnů ukazatele AUC a C_max kanagliflozin byl 1,23 (1,19-1,27) a 1,01 (0,91-1,11).

Při kombinovaném použití kombinace ethinylestradiolu 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg jednou a kanagliflozinu 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ukazatele AUC a C_max kanagliflozin byly 0,91 (0,88-0,94) a 0,92 (0,84-0,99).

Pokud je společná aplikace hydrochlorothiazidu 25 mg 1 krát za den po dobu 35 dní a kanagliflozina 300 mg 1 krát za den po dobu 7 dnů parametry AUC a C_max kanagliflozin byl 1,12 (1,08-1,17) a 1,15 (1,06-1,25).

Při kombinaci užívání metforminu 2000 mg jednou a kanagliflozinu 300 mg 1 den denně po dobu 8 dnů ukazatele AUC a C_max kanagliflozin byl 1,1 (1,05-1,15) a 1,05 (0,96-1,16).

Pokud je společná aplikace probenecidu 500 mg 2 x denně po dobu 3 dnů a kanagliflozina 300 mg 1 krát denně po dobu 17 dnů parametry AUC a C_max kanagliflozin byl 1,21 (1,16-1,25) a 1,13 (1-1,28).

Při kombinovaném podávání rifampicinu 600 mg 1 den denně po dobu 8 dnů a po kanagliflozinu 300 mg jednou indikátory AUC a C_max kanagliflozin byl 0,49 (0,44-0,54) a 0,72 (0,61-0,84).

Dopad kanagliflozinu na jiné léky

V klinických studiích kanagliflozin neměl žádný významný účinek na farmakokinetiku metforminu, perorální antikoncepce (ethinylestradiol levonorgestrel), glibenklamid, simvastatin, paracetamol nebo warfarin s údaji získanými in vivo a upozorňující na nízkou schopnost indukovat lékové interakce se substráty izoenzymů CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 a organický kationtový nosič (OCT).

Digoxin. Canagliflozin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin by měli být řádně sledováni.

Následující text shrnuje vliv kombinovaného použití kanagliflozina Tyto léky o expozici (daný poměr geometrických průměrů AUC a C_max s určením souběžných léků a bez nich; žádný efekt = 1; 90% interval spolehlivosti). Při jednorázovém podávání souběžných léků jsou uvedeny hodnoty AUC. _inf, s násobkem - pro AUC ₂₄, pro paracetamol - pro AUC _0-12. V následujících případech není nutná úprava dávky souběžných léků.

Při kombinovaném podávání digoxinu 0,5 mg 1 v první den, pak 0,25 mg 1 den denně po dobu 6 dnů a kanagliflozin 300 mg 1krát denně po dobu 7 dnů ukazatele AUC a C_max digoxin byl 1,2 (1,12-1,28) a 1,36 (1,21-1,53).

Když se spoj použití kombinovaného ethinylestradiolu 0,03 mg + 0,15 mg levonorgestrelu kanagliflozina jednou a 200 mg 1 krát za den po dobu 6 dnů AUC a C_max ethinylestradiolu byl 1,07 (0,99-1,15) a 1,22 (1,1-1,35) a levonorgestrel - 1,06 (1-1,13) a 1,22 (1,11-1, 35).

Při společném užívání glibenklamidu 1,25 mg jednou a kanagliflozinu 200 mg 1krát denně po dobu 6 dnů AUC a C_max glibenklamid byl 1,02 (0,98-1,07) a 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybenklamid - 1,01 (0,96-1,07) a 0,99 (0,91-1,08) a 3-transhydroxyglybenklamid 1,03 (0,97-1,09) a 0,96 (0,88-1,04).

Při kombinovaném podávání hydrochlorothiazidu 25 mg 1krát denně po dobu 35 dnů a kanagliflozinu 300 mg 1krát denně po dobu 7 dnů AUC a C_max hydrochlorothiazid byl 0,99 (0,95-1,04) a 0,94 (0,87-1,01).

Při kombinovaném podávání metforminu 2000 mg a kanagliflozinu 300 mg 1 denně denně po dobu 8 dnů AUC a C_max metformin byl 1,2 (1,08-1,34) a 1,06 (0,93-1,2).

Při kombinovaném podávání paracetamolu 1000 mg jednou denně a kanagliflozinu 300 mg 2krát denně po dobu 25 dnů AUC a C_max paracetamol byl 1,06 (0,98-1,14) a 1 (0,92-1,09).

Při současném užívání simvastatinu 40 mg jednou denně a kanagliflozinu 300 mg jednou denně po dobu 7 dnů AUC a C_max simvastatin byl 1,12 (0,94-1,33) a 1,09 (0,91-1,31) a kyselina simvastatinová byla 1,18 (1,03-1,35) a 1,26 (1, 1-1,45).

Při kombinovaném podávání 30 mg warfarinu a 300 mg kanagliflozinu 1krát denně po dobu 12 dnů AUC a C_max (R) -warfarin byl 1,01 (0,96-1,06) a 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarin-1,06 (1-1,12) a 1, 01 (0,9-1,13) a INR-1 (0,98-1,03) a 1,05 (0,99-1,12).

Induktory enzymů rodiny UDF-GT (UGT)

Rifampicin. Kombinované použití kanagliflozinu s rifampicinem, neselektivní indukcí řady enzymů rodiny UGT, včetně UGT1A9, UGT2B4, snižuje AUC kanagliflozinu o 51%. Takové snížení expozice kanagliflozinu může snížit jeho účinnost. Pokud je to nutné, užívání takových induktorů UGT (např. Rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) s kanagliflozinem by mělo zvážit zvýšení dávky na 300 mg jednou denně, pokud jsou pacienti tolerantní k dávce 100 mg jednou denně, mají eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 a vyžadují další glykemickou kontrolu. U pacientů s 45 až 2 eGFR, kteří dostávají souběžnou indukční terapii UGT a vyžadují další glykemickou kontrolu, je třeba zvážit další antihyperglykemickou léčbu.

Digoxin. Při současném podávání kanagliflozinu 300 mg a digoxinu bylo pozorováno zvýšení AUC a C_max digoxinu 20% a 36%. Pacienti užívající canagliflozin s digoxinem by měli být pod kontrolou.

Pozitivní test glukózy v moči. Glykemická kontrola na základě monitorování hladin glukózy v moči se nedoporučuje u pacientů užívajících inhibitory SGLT2, as Inhibitory SGLT2 zvyšují vylučování glukózy ledvinami a povedou k pozitivní reakci na obsah glukózy v moči. Pro kontrolu glykemie by měly být použity alternativní metody.

Zkreslení výsledků testů pomocí 1,5-anhydroglucitolu. Glykemická kontrola na základě monitorování hladiny 1,5-anhydroglucitolu se nedoporučuje, protože měření 1,5-anhydroglucitolu je nespolehlivý způsob kontroly glykemie u pacientů, kteří dostávají SGLT2.

Předávkování

Symptomy: neznámé případy předávkování kanagliflozinem. Jednotlivé dávky kanagliflozinu, dosahující 1600 mg u zdravých jedinců a 300 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů u pacientů s diabetem typu 2, byly obecně dobře tolerovány.

Léčba: V případě předávkování musí vykonávat rutinní podpůrná opatření, jako nevsosavsheysya odstranit látku z krve, provádět klinické pozorování a udržovací léčby klinického stavu pacienta. Canagliflozin nebyl prakticky eliminován během 4hodinové dialýzy. Neočekává se, že by kanagliflozin byl vyčištěn peritoneální dialýzou.

Způsob podání

Předběžná opatření Kanagliflozin

Obecně. Aplikace kanagliflozina u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebyl studován, takže jeho použití je kontraindikován u této skupiny pacientů. Canagliflozin je kontraindikován u diabetické ketoacidózy, u pacientů s chronickým selháním ledvin v posledním stadiu nebo u pacientů na dialýze, protože taková léčba nebude v těchto klinických případech účinná.

Karcinogenita a mutagenita. Předklinické údaje prokázaly, že podle výsledků farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční a ontogenetické toxicity není pro člověka specifické riziko.

Plodnost Účinky kanagliflozinu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Účinek na plodnost v průběhu výzkumu u zvířat nebyl pozorován.

Hypoglykemie se současným užíváním s jinými hypoglykemickými léky. Bylo prokázáno, že použití kanagliflozinu jako monoterapie nebo doplnění hypoglykemických přípravků (jejichž použití není doprovázeno rozvojem hypoglykemie) zřídka vedlo k rozvoji hypoglykemie. Je známo, že inzulin a hypoglykemické látky, které zvyšují jeho sekreci (například deriváty sulfonylmočoviny), způsobují rozvoj hypoglykemie. Pokud byl kanagliflozin použit jako adjuvantní léčba inzulínem nebo pomocí zvýšení sekrece (například deriváty sulfonylmočoviny), frekvence hypoglykemie byla vyšší než u placeba.

Proto, aby se snížilo riziko hypoglykémie, doporučuje se snížit dávku inzulínu nebo látek, které zvyšují jeho sekreci.

Snížený intravaskulární objem. Canagliflozin má diuretický účinek v důsledku zvýšení vylučování glukózy ledvinami, což způsobuje osmotickou diurézu, což může vést ke snížení intravaskulárního objemu. V klinických studiích s kanagliflozinem bylo v průběhu prvních 3 měsíců častěji pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s poklesem intravaskulárního objemu (například posturální závratě, ortostatická hypotenze nebo arteriální hypotenze) u 300 mg kanagliflozinu. Pacienti, kteří mohou být náchylnější k nežádoucím reakcím spojeným se snížením objemu intravaskulárního objemu, zahrnují pacienty užívající diuretika smyčky, pacienti s poruchou ledvinové funkce středně závažné a pacienti ve věku ≥75 let.

Pacienti by měli hlásit klinické příznaky snížení objemu intravaskulárního objemu. Tyto nežádoucí účinky často vedly k zastavení užívání kanagliflozinu a často při pokračování podávání kanagliflozinu byly korigovány změnou režimu užívání antihypertenziv (včetně diuretik). U pacientů s poklesem intravaskulárního objemu by měla být před zahájením léčby kanagliflozinem zajištěna úprava tohoto stavu.

Během prvních 6 týdnů léčby kanagliflozinem došlo k mírnému průměrnému poklesu odhadované rychlosti glomerulární filtrace v důsledku poklesu intravaskulárního objemu. U pacientů s předispozicí k většímu poklesu intravaskulárního objemu, jak bylo uvedeno výše, došlo někdy k významnějšímu poklesu rychlosti glomerulární filtrace (> 30%), která byla následně vyřešena a občas vyžadovala přerušení léčby kanaglyflozinem.

Hubové infekce genitálií. V klinických studiích byla incidence vulvovaginální kandidózy (včetně vulvovaginitidy a vulvovaginálních plísňových infekcí) vyšší u žen užívajících canfliflozin ve srovnání s placebovou skupinou. Pacienti s vulvovaginální kandidózou v anamnéze, kteří dostávali léčbu canagliflozinem, měli pravděpodobnější výskyt této infekce. U pacientů léčených kanagliflozinem mělo 2,3% více než jednu epizodu infekce. Většina hlášení o vulvovaginální kandidóze se týkala prvních čtyř měsíců po zahájení léčby canagliflozinem. 0,7% všech pacientů přestalo užívat kanagliflozin z důvodu vulvovaginální kandidózy. Diagnóza vulvovaginální kandidózy byla zpravidla stanovena pouze na základě příznaků. V klinických studiích byla zaznamenána účinnost lokální nebo perorální antifungální léčby předepsané lékařem nebo užívaná samostatně na pozadí pokračující léčby kanagliflozinem.

V klinických studiích byla kandidální balanitida nebo balanoposthitida častější u pacientů léčených kanagliflozinem v dávkách 100 a 300 mg ve srovnání s placebovou skupinou. Balanitis nebo balanoposthitis se vyvinuly především u mužů, kteří nebyli obřezáni a častěji se vyvinuli u mužů s balanitidou nebo balanoposthitis v dějinách. U 0,9% pacientů léčených kangagloflozinem bylo zaznamenáno více než jedna epizoda infekce. 0,5% všech pacientů přestalo užívat kanagliflozin kvůli kandidální balanitidě nebo balanoposthitidě. V klinických studiích byla ve většině případů infekce léčena lokálními antifungálními látkami předepsanými lékařem nebo samostatně užívanými na pozadí pokračující léčby kanagliflozinem. Byly hlášeny vzácné případy fimózy a někdy i obřízka.

Zlomeniny kostí. Ve studii s kardiovaskulárními výsledky u 4327 pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem byla výskyt zlomenin kostí 16,3; 16,4 a 10,8 na 1000 pacientských let používání kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg a placebo. V prvních 26 týdnech léčby došlo k nerovnováze výskytu zlomenin.

Při kumulativní analýze dalších studií kanagliflozinu, u kterých bylo zařazeno 5800 pacientů s diabetem z celkové populace, byl výskyt zlomenin kostí 10,8; 12,0 a 14,1 na 1000 pacientských let používání kanagliflozinu v dávkách 100 a 300 mg a placebo.

Po dobu 104 týdnů léčby kanagliflozin nepůsobil nepříznivě na BMD.

Dopad na schopnost řídit vozidla a mechanismy. Nebylo zjištěno, že kanagliflozin může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti by však měli být vědomi rizika hypoglykémie v případě canagliflozinu jako doplněk k inzulinové terapii nebo lékům, které zvyšují jeho sekreci, zvýšené riziko nežádoucích reakcí spojených se snížením intravaskulárního objemu (závratě v posture) a zhoršením řídit vozidla a mechanismy při vývoji nežádoucích reakcí.

Hypotenze. Canagliflozin způsobuje pokles intravaskulárního objemu. Po zahájení léčby canagliflozinem se může objevit symptomatická hypotenze, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR 2). Doporučuje se častější sledování funkce ledvin.

Hyperkalemie. Canagliflozin může způsobit hyperkalemii. U pacientů se středně těžkou renální dysfunkcí, užívajících léky, které ovlivňují vylučování draslíku, jako jsou draslík šetřící diuretika nebo léky, které ovlivňují RAAS, je zvýšené riziko vzniku hyperkalemií (viz bod "Nežádoucí účinky"). Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin a pacienti předisponovaní k hyperkalemii v důsledku užívání léků nebo z jiných lékařských důvodů vyžadují pravidelné sledování hladiny draslíku v krevním séru po zahájení užívání kanagliflozinu.

Hypoglykemie s kombinovaným použitím inzulínu a stimulantů sekrece inzulínu. Je známo, že stimulátory inzulínu a sekrece inzulinu způsobují hypoglykemii. Canagliflozin může při kombinaci s inzulínem nebo sekretagogem inzulínu zvýšit riziko hypoglykémie (viz "Nežádoucí účinky"). Proto, aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie při použití společně s canagliflozinem, může být nezbytné použít nižší dávky inzulínu nebo inzulínového sekretagogu.

Hubové infekce genitálií. Canagliflozin zvyšuje riziko vzniku plísňových infekcí pohlavních orgánů. Pacienti s anamnézou houbových infekcí pohlavních orgánů a muži, kteří nebyli obřezáni, jsou nejvíce ohroženi (viz "Nežádoucí účinky"). Je nutná odpovídající kontrola a ošetření.

Reakce přecitlivělosti. Při léčbě kanagloflozinem byly pozorovány případy reakcí přecitlivělosti (například generalizovaná kopřivka), někdy závažné; tyto reakce se obvykle objevily během několika hodin nebo několika dnů po zahájení léčby kanagliflozinem. V případě reakcí přecitlivělosti je nutné přerušit užívání kanagliflozinu, předepisovat léčbu a kontrolu nad příznaky a příznaky těchto reakcí až do jejich rozlišení (viz "Nežádoucí účinky").

Zlomeniny kostí. U pacientů, kterým byl podáván canagliflozin, došlo ke zvýšení rizika fraktur kostí, ke kterému došlo 12 týdnů po zahájení léčby. Před zahájením léčby je třeba zvážit faktory, které vedou ke zvýšenému riziku zlomenin (viz "Nežádoucí účinky").

Zvýšená LDL. Při použití kanagliflozinu bylo pozorováno zvýšení závislosti LDL na dávce závislé (viz "Nežádoucí účinky"). Po zahájení léčby kanagliflozinem je zapotřebí vhodné sledování a léčba.