2.5.2.2. Sulfa léky

• Produkty

Sulfonamidy - antimikrobiální činidla, deriváty amidu kyseliny sulfanilové (bílý streptokid). Jejich objev potvrdil předpověď P. Erlicha o možnosti selektivní destrukce mikroorganismů cytotoxickými látkami resorpčního účinku. První lék této skupiny, prontosyl (červený streptokok), zabránil smrti myší. infikovaných desetinásobnou letální dávkou hemolytického streptokoku.

Na základě molekuly sulfanilamidu ve druhé polovině 30. let byla syntetizována řada dalších sloučenin (norsulfazol, etazol, sulfazin, sulfacyl atd.). Vzhled antibiotik snížil zájem o sulfonamidy, nicméně neztratil klinický význam, v současné době působí dlouhodobě (sulfapyridazin, sulfen atd.) A zejména kombinované léky (co-trimoxazol a jeho analogy, které zahrnují trimetoprim vedle sulfanilamidu). Přípravky mají široké spektrum antimikrobiálních účinků (grampozitivní a gramnegativní bakterie, chlamydy, některé protozoá - příčinné činitele malárie a toxoplazmózy, patogenní houby - aktinomycety atd.).

Sulfonamidy jsou rozděleny do následujících skupin:

2. Přípravky, které jsou zcela absorbovány v gastrointestinálním traktu, ale jsou pomalu vylučovány ledvinami (dlouhodobě působící): sulfamethoxypyridazin (sulfapiridazin), sulfamonometoxin, sulfadimethoxin, sulfalen.

První a druhá skupina, která jsou dobře vstřebávána v gastrointestinálním traktu, se používají k léčbě systémových infekcí; třetí - pro léčbu střevních onemocnění (léky nejsou absorbovány a působí v lumenu trávicího traktu); čtvrtý je místní a pátý (kombinované přípravky s trimetoprimem) je účinný při infekcích dýchacích a močových cest, při gastrointestinálních onemocněních.

Mechanismus účinku. Sulfonamidy způsobují bakteriostázu. Jsou to konkurenční antagonisté kyseliny para-aminobenzoové (PABA), které jsou nezbytné pro syntézu kyseliny listové v mikroorganismech: kyselina koenzymová (dihydrofolová, tetrahydrofolová) se podílí na tvorbě purinových a pyrimidinových bází, které zajišťují růst a vývoj mikroorganismů. Sulfonamidy jsou podobné chemické struktuře jako PABA, a proto jsou zachyceny mikrobiálními buňkami namísto PABA. Výsledkem je zastavení syntézy kyseliny listové. Lidské buňky nejsou schopny syntetizovat kyselinu listovou (pochází z potravy), což vysvětluje selektivitu antimikrobiálního účinku těchto léčiv. Sulfonamidy neovlivňují samotné bakterie, které tvoří PABK. V přítomnosti hnisu, krve, produktů zničení tkání obsahujících velké množství PABK, léky nejsou účinné. Léky, které jako výsledek biotransformace tvoří PABK (novokain, dikain), jsou antagonisty sulfonamidů.

Kombinované léky: kotrimoxazol (Bactrim, Biseptol), sulfát, který zahrnuje kromě léků sulfanilamidu (sulfamethoxazol, sulfamonometoxin) trimethoprim, jsou vysoce aktivní antibakteriální látky. Trimethoprim, inhibující reduktázu kyseliny dihydrofolové, blokuje přechod na aktivní kyselinu tetrahydrofolovou. Proto se zavedením kombinovaných léků sulfanilamidu inhibovala nejen syntéza kyseliny listové, ale také její přeměna na aktivní koenzym (tetrahydrofolát). Léčiva mají baktericidní účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím.

Hlavní cestou podávání sulfonamidů je ústa. V tenkém střevě se rychle a zcela absorbují (s výjimkou vážených léků - ftalazol, phtazin, salazosulfanilamidy, předepsané pro střevní infekce), v krvi se váží na plazmatické proteiny a poté se postupně uvolňují z vazby, začínají vykazovat antimikrobiální účinek, antimikrobiální aktivita je pouze volná frakce Téměř všechny sulfonamidy procházejí dobře přes tkáňové bariéry, včetně hepatohepatického, hematoencefalického a placentálního. V játrech se biotransformují, část se vylučuje do žluči (zejména dlouhodobě působící, proto se úspěšně používá při infekcích žlučových cest.

Hlavní cestou pro biotransformaci sulfonamidů je acetylace. Acetylované metabolity ztrácejí svou antibakteriální aktivitu, jsou špatně rozpustné, mohou vytvářet krystaly v kyselém prostředí moči, které poškozují nebo blokují ledvinové kanály. Když infekce močových cest předepisují sulfonamidy, nízkou acetylaci a uvolňují močí ve volné formě (urosulfan, etazol).

Další cestou biotransformace je glukuronidace. Většina léků s dlouhodobým účinkem (sulfadimethoxin, sulfalen) ztrácí svou aktivitu vazbou na kyselinu glukuronovou. Vytvořené glukuronidy jsou dobře rozpustné (neexistuje nebezpečí krystalizace).

Jejich jmenování v raném věku je však velmi nebezpečné, protože funkční nezralost glukuronyltransferázy (glukuronidačního katalyzátoru) vede k akumulaci sulfanilamidu v krvi a intoxikaci. Sulfonamidy a jejich biotransformace v produktech se vylučují hlavně močí. Když se vylučování ledvinových onemocnění zpomalí - mohou se objevit toxické účinky.

Navzdory výrazné selektivitě tohoto účinku působí sulfa léky mnoha komplikacemi: alergickými reakcemi, poškozením parenchymálních orgánů (ledviny, játra), nervovým systémem, krví a krvotvornými orgány. Častou komplikací je krystalizace v důsledku krystalizace sulfonamidů a jejich acetylovaných metabolitů v ledvinách, ureterech a močovém měchýři. Při vysrážení vytvářejí písek, kameny, dráždí ledvinové tkáně, ucpávají močový trakt a vedou k renální kolici. Pro profylaxi předepište těžký nápoj, snižte kyselost moči (pro alkalinizaci citrátů předepsaných močí nebo hydrogenuhličitanu sodného). Použití kombinací sestávajících z 2-3 sulfanilamidů je velmi účinné (pravděpodobnost krystalurie se snižuje o faktor 2-3).

Komplikace krve se projevují cyanózou, methemoglobinemií, hemolytickou anémií, leukopenií, agranulocytózou.

Cyanóza se vyvine jako důsledek blokády erytrocytové karboanhydrázy, což ztěžuje uvolňování oxidu uhličitého a okysličování hemoglobinu. Inhibice aktivity peroxidázy a katalázy přispívá k akumulaci peroxidů v erytrocytech a následné oxidaci hemoglobinového železa (methemoglobin). Červené krvinky obsahující sulfaemoglobin ztrácejí osmotickou stabilitu a jsou lyžovány (hemolytická anémie).

V kostní dřeni může být pod vlivem sulfonamidů pozorováno poškození krevních buněk, což vede k rozvoji agranulocytózy, aplastické anémie.

Tvorba buněčných elementů krve nastává při povinné účasti kyseliny listové, kterou tělo dostává z potravy nebo jako odpadní produkt saprofytické mikrobiální flóry střeva: sulfonamidy s prodlouženým použitím inhibují saprofytické mikroorganismy střeva a pokud je nedostatečný příjem kyseliny listové s jídlem, pak může dojít k aplastické anémii.

Výskyt leukopenie je způsoben blokádou enzymů obsahujících zinek, které jsou obsaženy ve velkém množství v leukocytech. Přímý toxický účinek sulfonamidů na leukocyty, jako deriváty anilinu, je rovněž důležitý.

Účinek sulfonamidů na centrální nervový systém se projevuje formou závratí, bolesti hlavy, zpomalení, deprese. Poškození periferního nervového systému ve formě neuritidy, polyneuritidy (hypovitaminóza B₁, porušení acetylace cholinu).

Sulfonamidy, zejména bactrim, by neměly být těhotným ženám předepisovány, protože tyto léky mají teratogenní účinek a představují riziko pro intrauterinní vývoj plodu. Ošetřující ženy by neměly užívat sulfonamidy, protože se vylučují do mléka.

Ačkoli se hodnota sulfonamidů pro klinickou praxi nedávno snížila z důvodu velkého počtu rezistentních kmenů, kombinované léky jsou stále široce používány: vysoká antibakteriální aktivita, poměrně se rozvíjí rezistence a nízké procento komplikací. Používají se při močových a střevních infekcích, respiračních onemocněních (bronchitida, otitis, sinusitida), co-trimoxazol je předepsán osobám s AIDS s pneumocystis pneumonií, která je hlavní příčinou úmrtí těchto pacientů.

Při použití místně se musí pamatovat; že léky působí pouze v čisté ráně, protože přítomnost hnisů, nekrotických tkání, krve obsahuje velké množství PABA, které inhibuje antibakteriální aktivitu sulfonamidů. Proto je nutné ranu předem ošetřit, opláchnout peroxidem vodíku a dalšími antiseptiky a potom aplikovat lék. Navíc sulfonamidy inhibují tvorbu granulací, takže během hojení ran musí být nahrazeny jinými místními prostředky.

Sulfonamidy: antimikrobiální mechanismus

Publikováno: 05/02/2015
Klíčová slova: sulfonamidy, drogy, klasifikace, antimikrobiální účinek.

První širokospektrální chemoterapeutické antibakteriální látky byly sulfonamidy. Tato skupina antimikrobiálních látek, zavedená do praxe již v 30. letech 20. století, se ukázala jako vysoce účinná a přestože v 70. a 80. letech zájem o sulfonamidy poněkud oslabil, dnes opět získává náležitý význam.

Chemicky je tato skupina léčiv odvozena od sulfanilamidu (amid kyseliny sulfanilové). Vytvoření nejúčinnějších, dlouhodobých a méně toxických sulfonamidů je založeno na nahrazení atomu vodíku v amidové skupině (-N'H2). Přítomnost volné aminoskupiny (-N4H2) v poloze para je povinná pro antimikrobiální působení. V tomto ohledu je substituce atomů vodíku v N4 používána velmi vzácně. To je povoleno pouze tehdy, když je radikál v těle oddělen a aminoskupina je uvolněna.

Rozsah antimikrobiálního účinku sulfonamidů je poměrně široký a zahrnuje následující patogeny infekčních onemocnění:

Bakterie: patogenní koky (gram-pozitivní a gramnegativní); E. coli; dráždivé patogeny (shigella); cholera vibrio; patogeny plynové gangrény (klostridie); anthrax patogen; příčinný činitel záškrtu; způsobující katarální pneumonii. Chlamydia: patogeny trachomu; příčinný činitel ornitózy; příčinného činidla inguinální lymfangranulomatózy. Actinomycetes (houby). Nejjednodušší: Toxoplasma; Plasmodia malárie.

Mechanismus účinku sulfonamidů

Klíčovým rysem sulfonamidů je jejich chemické podobnosti k para-aminobenzoové kyseliny (PABA), které je známo, že je to nutné pro prokaryota syntézu purinových a pyrimidinových bází - konstrukčních prvků nukleových kyselin (DNA a RNA). V prokaryotách je PABA zahrnut do struktury kyseliny dihydrofolové (DGPC), která je syntetizována mnoha mikroorganismy. Významné chemické podobnosti aminobenzoové kyseliny a sulfonamidy umožňuje sloučeniny s PABA soutěžit o vazbu se substrátem, narušení metabolismu mikroorganismů.

Základem mechanismu působení sulfonamidů je tedy princip konkurenčního antagonismu, který může být reprezentován následujícím způsobem:

v důsledku strukturální sulfonamidy podobnosti zachyceny mikrobiální buňky místo toho PABA ➞ porušovat recyklační PABA a kompetitivně inhibují enzym digidropteroatsintetazy ➞ syntéza porušení DGFK ➞ snižovat tvorbu kyseliny tetrahydrolistové (kyselina tetrahydrolistové) ➞ narušení normální syntézy purinů a pyrimidinů ➞ inhibicí syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA) ➞ inhibici růstu a reprodukce mikroorganismů (bakteriostatický účinek).

Sulfonamidy mají vysokou antimikrobiální selektivitu. To je proto, že eukaryotické buňky neobsahují digidropteroatsintetazy (substrát pro působení sulfonamidů) a využívají ready-kyselina listová. Ten vstupuje do lidského těla s jídlem ve formě vitaminu nebo je syntetizován normální střevní mikroflórou.

Supphanilamidy pro resorpční působení

Velmi praktickým zájmem jsou sulfonamidy pro resorpční působení. Navzdory velkému počtu této skupiny léčiv, hlavní rozdíl sulfonamidů pro resorpční působení spočívá ve vlastnostech jejich farmakokinetiky, což se odráží v jejich klasifikaci:

Sulfonamidy s krátkým účinkem
(Podaném 4-6 krát denně, t½ sulfanilamidu (streptocid), sulfadimidin (sulfadimezin), sulfathiazol (norsulfazol) sulfaetidol (etazol) sulfakarbamid (urosulfan) sulfazoksazol sulfonamid průměrnou délku.
(předepsané 3-4 krát denně, t½ = 10-24h): sulfadiazin (sulfazin); sulfamethoxazol; sulfamoxal. Dlouhodobě působící sulfonamidy
(jmenujte 1-2 krát denně, t½ = 24-48 h): sulfapyridazin; sulfamonometoxin; sulfadimethoxin. Super dlouhé sulfanilamidy
(jmenujte 1 den za den, t½> 48 h): sulfamethoxypyrazin (sulfalen); sulfadoxin.

Doba působení těchto sulfonamidů je určena jejich schopností vázat se na plazmatické proteiny, rychlost metabolismu a vylučování. sulfonamidy biotransformace v játrech a tvoří spojení s nízkou molekulovou hmotností sloučeniny endogenní k aminoskupině v poloze para čtvrtý (-N⁴H₂). Výsledné sloučeniny jsou zbaveny antibakteriální aktivity, protože chemická afinita s kyselinou para-aminobenzoovou je ztracena.

Charakteristickým rysem krátkodobě působící sulfonamidy a průměrné trvání účinku je přidání molekuly kyseliny octové z N⁴ - acetylace sulfonamidů. Výsledné acetylované deriváty sulfonamidů (acetáty) jsou slabé kyseliny a jsou snadno rozpustné v krevní plazmě (jako krev v důsledku mírně alkalické pH jsou v ionizované stavu). Nicméně, jak se do primární moči, který je kyselý, acetylované deriváty sulfonamidů jsou neionizované, špatně rozpustné ve vodě a tvoří krystaly (krystalurie) se vysráží. Droprate krystaly v ledvinách může být snížena podáváním velkých objemů tekutin, zejména alkalických kovů (jako kyselé prostředí podporuje precipitaci do sulfonamidy a jejich acetylované deriváty srážet).

Stupeň acetylace různých léků se liší. Tak supfakarbamid rychle vylučován ledvinami, atsetiliruegsya méně, vytváření vysoce antimikrobiální koncentrace v moči, s negativním vlivem na funkci ledvin nemá téměř žádný, který určuje její indikaci na žádost - infekce močových cest (pyelitis, pyelonefritida, hydronefróza, cystitida ).

Sulfanilamidy s dlouhým a nadměrným účinkem jsou konjugovány s kyselinou glukuronovou, tj. Podstupují glukuronidační reakce. Tato cesta biotransformace sulfonamidů neovlivňuje aminoskupinu v invertované para-poloze (-N4H2), která zůstává volná. Výsledkem je, že glukuronid sulfonamidy si zachovávají svou antibakteriální aktivitu a jsou účinné při léčbě infekčních onemocnění močových cest. Je důležité, aby vytvořené glukuronidy byly dobře rozpustné a nevysokávaly se v moči. Proto u dlouhodobě působících a dlouhodobých sulfonamidů není krystalie typická.

Nicméně, v procesu biotransformace těchto skupin léků poškozují kyseliny glukuronové potřebný pro metabolismus obou exogenních endogenních látek. Konkrétně je kyselina glukuronová nezbytnou složkou metabolismu bilirubinu a její nedostatek může způsobit žloutenku. Proto jsou sulfonamidy prodlouženého a nadměrného působení kontraindikovány u dětí a osob s onemocněním jater. Mezi další vedlejší účinky sulfonamidů patří alergické reakce (svědění, vyrážka), leukopenie. Jmenování sulfonamidy jsou kontraindikovány u závažných onemocnění krvetvorných orgánů, alergických onemocnění, přecitlivělosti na sulfonamid drogy, těhotenství (možné teratogenní účinky).

Zdroje:
1. Přednášky ve farmakologii pro vyšší medicínské a farmaceutické vzdělávání / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: vydavatelství Spektr, 2014.
2. Farmakologie s formulací / MD Gayevy, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskva: ICC březen 2007.

Sulfonamidy - seznam léků, indikací pro použití, alergie

Sulfonamidy se začaly používat k potírání infekčních onemocnění ještě před prvním antibiotickým penicilinem. Modifikací původní sloučeniny bylo získáno mnoho derivátů, z nichž většina ztratila svou důležitost v důsledku rozvinuté odolnosti mikroorganismů.

Přesto se moderní preparáty sulfonamidové skupiny používají poměrně široce k léčení různých infekcí, zejména kombinovaných typů Biseptolu, vnějších krémů a masti nebo očních kapek Albucidu. Mnohé léky, které se dříve používaly k léčbě onemocnění lidí, jsou v současné době relevantní pro veterinární praxi.

Jsou sulfanilamidy antibiotika nebo ne?

Ano, sulfonamidy jsou samostatnou skupinou antibiotik, ačkoli zpočátku po vynalezu penicilinu nebyly zařazeny do klasifikace. Po dlouhou dobu byly považovány za "skutečné" pouze přírodní nebo polosyntetické sloučeniny a první sulfanilamid syntetizovaný z uhelného dehtu a jeho derivátů nebyl. Ale později se situace změnila.

Dnes jsou sulfonamidy velkou skupinou bakteriostatických antibiotik, které působí proti širokému spektru infekčních a zánětlivých patogenů. Dříve se antibiotika-sulfonamidy často používaly v různých oblastech medicíny. V průběhu času však většina z nich ztratila svůj význam kvůli mutacím a rezistenci bakterií a pro terapeutické účely se nyní používají častěji kombinované prostředky.

Sulfonamidové klasifikace

Je třeba poznamenat, že drogy byly objeveny a začaly být používány pro léčebné účely mnohem dříve než penicilin. Terapeutický účinek některých průmyslových barviv (zejména prontosyl nebo "červený streptokok") odhalil německý bakteriolog Gerhard Domagk v roce 1934. Díky této sloučenině, aktivní proti streptokokům, vyléčil svou vlastní dceru a v roce 1939 se stal nositelem Nobelovy ceny.

Skutečnost, že bakteriostatický účinek není barvicí částí prontosylové molekuly, ale v roce 1935 byl objeven aminobenzensulfamid (také známý jako "bílý streptokid" a nejjednodušší látka v sulfonamidové skupině). Byla modifikována tak, že všechny ostatní léky této třídy byly později syntetizovány z nichž jsou široce používány v lékařství a ve veterinární medicíně. S podobným spektrem antimikrobiálních účinků se liší farmakokinetickými parametry.

Některé léky jsou rychle absorbovány a distribuovány, jiné jsou absorbovány déle. Existuje rozdíl a doba trvání vylučování z těla, v důsledku čehož se rozlišují následující typy sulfonamidů:

• Krátkodobě působící, poločas rozpadu kratší než 10 hodin (streptosid, sulfadimidin).
• Průměrná doba trvání, jejíž T1 /₂ 10-24 hodin - sulfadiazin, sulfamethoxazol.
• Dlouhodobě působící (poločas T od 1 do 2 dnů) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
• Super dlouhý - sulfadoxin, sulfamethoxypyridazin, sulfalen - které jsou zobrazeny déle než 48 hodin.

Tato klasifikace se používá u perorálních léků, avšak existují sulfanilamidy, které nejsou adsorbovány z gastrointestinálního traktu (ftalylsulfathiazol, sulfaguanidin), a také sulfadiazin stříbrný určený výhradně k topickému použití.

Mechanismus účinku sulfonamidů

Sulfonamidy jsou prvotřídní AMP pro široké použití. V posledních letech se užívání sulfonamidů v klinické praxi výrazně snížilo, neboť jsou výrazně horší než moderní antibiotika a jsou vysoce toxické. Významná je skutečnost, že vzhledem k dlouhodobému používání sulfonamidů se u většiny mikroorganismů vyvinula rezistence vůči nim.

Mechanismus účinku

Sulfonamidy mají bakteriostatický účinek. Jako chemické struktury analogické PABA, kompetitivně inhibují bakteriální enzym odpovědný za syntézu dihydrofolátreduktázy kyseliny - prekurzor kyseliny listové, která je hlavním faktorem mikroorganismů. V prostředích, které obsahují velké množství PABA, jako je hnis nebo rozkladných produktů tkáně, sulfonamidy antimikrobiální účinek významně zeslaben.

Některé topické sulfonamidové přípravky obsahují stříbro (sulfadiazin stříbrný, sulfathiazol stříbra). V důsledku disociace se pomalu uvolňují stříbrné ionty, které mají baktericidní účinek (vázaný na DNA), který nezávisí na koncentraci PABA v místě aplikace. Proto je účinek těchto léčiv zachován v přítomnosti hnisového a nekrotického tkáně.

Spektrum aktivity

Sulfonamidy byly zpočátku účinné proti širokému spektru grampozitivních (S. aureus, S. pneumoniae, atd.) A gramnegativních bakterií (gonokoky, meningokoky, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella atd.). Dále působí na chlamydiích, nokardii, pneumocystis, aktinomycetech, plazmodiové malárii, toxoplazmě.

V současné době mnoho kmenů stafylokoků, streptokoky, pneumokoky, gonokoků, meningokoků, Enterobacteriaceae, vyznačující se vysokou úrovní získané rezistence. Enterokoky, Pseudomonas aeruginosa a většina anaerobů jsou přirozeně odolné.

Přípravky, které obsahují stříbro, jsou účinné proti mnoha patogenům ranných infekcí - Staphylococcus spp, P. aeruginosa, E. coli, Próteus spp, Klebsiella spp, Candida houby....

Farmakokinetika

Sulfonamidy se dobře vstřebávají v zažívacím traktu (70-100%). Vyšší koncentrace v krvi jsou pozorovány při užívání krátkodobých léků (sulfadimidin, atd.) A středně dlouhého účinku (sulfadiazin, sulfametoxazol). Sulfonamidy dlouhodobého (sulfadimethoxin, atd.) A dlouhodobé (sulfalenové, sulfadoxinové) účinky jsou ve větší míře spojené s proteiny krevní plazmy.

To je široce distribuován v tkáních a tělních tekutinách, včetně pleurálního výpotku, peritoneální a synoviální tekutiny exsudát středního ucha komory vlhkosti, tkáně urogenitálního traktu. Sulfadiazin a sulfadimethoxin procházejí BBB, dosahujíc 32-65% a 14-30% sérových koncentrací v mozkomíšním moku. Projděte placentou a vstupte do mateřského mléka.

Metabolizováno v játrech, zejména acetylací, při tvorbě mikrobiologicky neaktivních, ale toxických metabolitů. Vylučuje ledviny zhruba napůl nezměněný, s alkalickým vylučováním moči; malé množství se vylučuje do žluči. Při renální insuficienci je možné akumulaci sulfonamidů a jejich metabolitů v těle, což vede k vzniku toxického účinku.

Při místní aplikaci sulfonamidů obsahujících stříbro se vytvářejí vysoké místní koncentrace účinných látek. Systémová absorpce přes poškozený (vinutý, popálený) povrch sulfonamidové pokožky může dosáhnout 10%, stříbra - 1%.

Nežádoucí reakce

Systémové léky

Alergické reakce: horečka, kožní vyrážka, svědění, Stevensův-Johnsonův a Lyellův syndrom (častěji s použitím dlouhodobě působících a dlouhodobých sulfonamidů).

Hematologické reakce: leukopenie, agranulocytóza, hypoplastická anémie, trombocytopenie, pancytopenie.

Játra: hepatitida, toxická dystrofie.

CNS: bolesti hlavy, závratě, letargie, zmatenost, dezorientace, euforie, halucinace, deprese.

Gastrointestinální trakt: bolest břicha, anorexie, nevolnost, zvracení, průjem, pseudomembranózní kolitida.

Ledviny: krystalizace, hematurie, intersticiální nefritida, tubulární nekróza. Crystalluria je často způsobena špatně rozpustnými sulfanilamidy (sulfadiazin, sulfadimethoxin, sulfalen).

Štítná žláza: dysfunkce, cholesterol.

Jiné: fotosenzitivita (zvýšená citlivost kůže na sluneční světlo).

Místní přípravky

Lokální reakce: pálení, svědění, bolest v místě aplikace (obvykle krátkodobá).

Systémové reakce: alergické reakce, vyrážka, návaly kůže, rinitida, bronchospazmus; leukopenie (při dlouhodobém užívání na velkých plochách).

Indikace

Systémové léky

Toxoplasmóza (obvykle sulfadiazin v kombinaci s pyrimethaminem).

Malárie způsobená P. falciparum rezistentním na chlorofin (v kombinaci s pyrimethaminem).

Místní přípravky

Kontraindikace

Alergické reakce na sulfa léčiva, furosemid, thiazidové diuretika, inhibitory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Neměl by být používán u dětí do 2 měsíců. Výjimkou je vrozená toxoplazmóza, při které se ze zdravotních důvodů používá sulfonamidy.

Závažná abnormální funkce jater.

Upozornění

Alergie. Je to kříž ke všem sulfa lékům. Vzhledem k podobnosti chemické struktury nelze sulfonamidy používat u pacientů alergických na furosemid, thiazidové diuretiky, inhibitory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Těhotenství Protože sulfonamidy procházejí placentou a studie na zvířatech odhalily jejich nežádoucí účinky na plod, nedoporučuje se užívat během těhotenství.

Kojení. Sulfonamidy do mateřského mléka a může způsobit kernikteru u kojenců, kteří jsou kojené a hemolytická anémie u dětí s nedostatkem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy.

Pediatrie Sulfonamidy soutěží s bilirubinem na vazbu na plazmatické proteiny, což zvyšuje riziko vzniku jaderného žloutenka u novorozenců. Navíc, jelikož jaterní enzymové systémy nejsou u novorozenců plně tvořeny, zvýšené koncentrace volného sulfanilamidu mohou dále zvyšovat riziko vzniku jaderné žloutenky. Proto jsou sulfonamidy kontraindikovány u dětí do 2 měsíců. Výjimkou je vrozená toxoplazmóza, při které se ze zdravotních důvodů používá sulfonamidy.

Geriatrie U starších pacientů existuje zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na kůži, krevní útlaku, trombocytopenická purpura (ten zvláště v kombinaci s thiazidovými diuretiky). Vyžaduje přísnou kontrolu. Pokud je to možné, vyhněte se jmenování sulfonamidů pacientům starším 65 let.

Zhoršená funkce ledvin. Zpomalení renální exkrece vede k akumulaci sulfonamidů a jejich metabolitů v těle, což významně zvyšuje riziko toxického účinku. Nefrotoxické reakce mohou zejména zesílit vývoj těžké intersticiální nefritidy a nekrózy renálních tubulů. Sulfonamidy by proto neměly být používány při selhání ledvin.

Dysfunkce jater. Zpomalení metabolismu sulfonamidů se zvýšeným rizikem toxických účinků. Možný vývoj toxické jaterní dystrofie. Sulfonamidy jsou kontraindikovány při těžké hepatální patologii.

Patologické změny v krvi. Riziko hematologických nežádoucích účinků se zvyšuje.

Nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Vysoké riziko hemolytické anémie.

Porfyrie. Možná vznik akutního záchvatu porfyrie.

Místní aplikace. Při dlouhodobém užívání nebo aplikaci na velké plochy pokožky je nutné kontrolovat funkci ledvin, jater a obraz periferní krve.

Lékové interakce

Sulfonamidy může zvýšit účinek a / nebo toxické účinky antikoagulancií (kumarinových nebo Deriváty indandionu), antikonvulziva (hydantoin deriváty), perorální antidiabetika, a methotrexátu v důsledku posunu jejich spojení s proteiny a / nebo oslabení jejich metabolismu.

Při souběžném užívání s jinými léky, které způsobují depresi kostní dřeně, hemolýzu, hepatotoxický účinek, se může zvýšit riziko toxických účinků.

Při kombinaci s sulfonamidy může být účinek antikoncepčních prostředků obsahujících estrogen oslabený a frekvence děložního krvácení se může zvýšit.

Současné užívání cyklosporinu může zvýšit jeho metabolismus spolu s poklesem sérových koncentrací a účinnosti. Současně se zvyšuje riziko nefrotoxického účinku.

Nedoporučuje se užívat současně sulfonamidy a methenamin (hexamin) kvůli zvýšenému riziku krystalizace při kyselé reakci moči.

Fenylbutazon (butadion), salicyláty a indomethacin mohou vytlačit sulfonamidy z jejich spojení s plazmatickými bílkovinami, což zvyšuje jejich koncentraci v krvi.

Informace o pacientech

Sulfonamidové léky musí být užívány na prázdný žaludek s plným pohárem vody; Množství spotřebované tekutiny (přednostně alkalické nápoje) by mělo být dostatečné k udržení diurézy v úrovni alespoň 1,2 litru denně pro dospělou osobu. Při aplikaci lokálně je zapotřebí také množství nápoje.

Dodržujte režim schůzky po celou dobu léčby, nepřekračujte dávku a neberte ji v pravidelných intervalech. Jestliže vynecháte dávku, vezměte ji co nejdříve; Neužívejte, jestliže je téměř čas, abyste užil další dávku; nezdvojte dávku.

Nebuďte vystaveni přímému slunečnímu záření a nevystavujte ultrafialovému záření.

Buďte opatrní, pokud dojde k závratě.

Buďte opatrní při používání kartáčků na zuby, zubních nití a špacic; odložit zubní chirurgii.

Poraďte se s lékařem, pokud k zlepšení nedojde během několika dnů nebo se objeví nové příznaky.

Co-trimoxazol

Kombinované antimikrobiální léčivo, které se skládá z 5 dílů sulfamethoxazolu (průměrného trvání sulfanilamidu) a 1 dílu trimethoprimu. Když byla vytvořena, byla vypočítána na synergický efekt složek. Nicméně se ukázalo, že kombinace trimetoprimu se sulfamethoxazolu v poměru 1: 5 synergie může být dosaženo pouze za podmínek in vitro, zatímco v klinické praxi, že prakticky nedochází. Podle moderních konceptů je aktivita ko-trimoxazolu určována především přítomností trimethoprimu. Sulfanilamid složka má hodnotu pouze v případě, Pneumocystis carinii pneumonie, toxoplazmóza a nokardióza, a ve většině klinických situacích jeho přítomnost určuje riziko nežádoucích účinků typických sulfonamidů.

Mechanismus účinku

Sulfamethoxazol kompetitivně nahrazuje PABA a zabraňuje tvorbě kyseliny dihydrofolové. Trimethoprim naopak blokuje další stupeň metabolismu kyseliny listové, což narušuje tvorbu kyseliny tetrahydrofolové. Co-trimoxazol má baktericidní účinek.

Spektrum aktivity

Co-trimoxazol je účinný proti mnoha grampozitivním a gramnegativním aerobním mikroorganizmům. Stafylokoky jsou citlivé (včetně některých kmenů rezistentních na meticilin), pneumokoky, některé kmeny streptokoků. Z gramnegativních koků jsou nejcitlivější meningokoky a M.catarrhalis.

Co-trimoxazol působí na různé enterobakterie, jako je E. coli, mnoho druhů Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella a další. Smaltofilie, Nokardie a Pneumocysty.

Podle studie provedené v letech 1998-2000 je v Rusku více než 60% kmenů S.pneumoniae, přibližně 30% E. coli a H.influenzae, přibližně 100% Shigella rezistentních na ko-trimoxazol.

Enterokoky, Pseudomonas aeruginosa, mnoho gonokoků a anaerobů mají přirozenou rezistenci.

Farmakokinetika

Po požití je dobře vstřebáván v zažívacím traktu. Biologická dostupnost - 90-100%. Maximální koncentrace v plazmě se dosáhne za 2-4 hodiny a pronikne do BBB, zejména při zánětech membrán. Složky kotrimoxazolu (trimetoprim a sulfamethoxazol) se váží na plazmatické proteiny o 45% a 60%. Částečně metabolizované játry, vylučované převážně ledvinami v nezměněné podobě, v malém množství - žlučí. Průměrný poločas obě složky je asi 10 hodin. V případě selhání ledvin je možná jejich akumulace v těle.

Nežádoucí reakce

Gastrointestinální trakt: bolest břicha, nevolnost, zvracení, průjem, pseudomembranózní kolitida.

Alergické reakce: vyrážka, Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Hematologické reakce: neutropenie, trombocytopenie, anémie, methemoglobinémie.

Játra: cholestatická hepatitida.

CNS: bolesti hlavy, duševní poruchy, aseptická meningitida (zejména u pacientů s kolagenózou).

Ledviny: krystalizace, hematurie, intersticiální nefritida, renální tubulární nekróza.

Metabolické poruchy: břicho, dysfunkce štítné žlázy, hypoglykemie, hyperkalémie.

Lokální reakce: tromboflebitida (s / v úvodu).

Indikace

Střevní infekce: shigellóza, salmonelóza, průjem u cestujících (v regionech s nízkou úrovní rezistence).

Infekce získané v komunitě MEP: akutní cystitida, chronická recidivující cystitida, pyelonefritida (v regionech s nízkou úrovní rezistence).

Infekce způsobené S. maltophilia a B. cepacia.

Pneumocystis pneumonie (léčba a prevence).

Kontraindikace

Alergické reakce na léčivé látky sulface, furosemid, thiazidové diuretika, inhibitory karboanhydrázy, přípravky sulfonylmočoviny.

Neměl by být používán u dětí mladších dvou měsíců, s výjimkou dětí narozených matek infikovaných HIV.

Těžké selhání ledvin.

Závažná abnormální funkce jater.

Megaloblastická anémie spojená s nedostatkem kyseliny listové.

Upozornění

Alergie. Pokud se během aplikace ko-trimoxazolu objeví jakákoli vyrážka, měla by být okamžitě zrušena, aby se zabránilo výskytu závažných alergických reakcí na kůži. Co-trimoxazol by neměl být používán u pacientů alergických na furosemid, thiazidové diuretika, inhibitory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Těhotenství Použití ko-trimoxazolu během těhotenství (zejména v I. a III. Trimestru) se nedoporučuje, protože složka sulfa může způsobit jadernou žloutenku a hemolytickou anemii a trimethoprim narušuje metabolismus kyseliny listové.

Kojení. Sulfamethoxazol proniká do mateřského mléka a může způsobit jaterní žloutenku u kojených dětí, stejně jako hemolytickou anemii u dětí s deficiencí glukóza-6-fosfát dehydrogenázy. Trimethoprim narušuje metabolismus kyseliny listové.

Pediatrie Sulfonamidy soutěží s bilirubinem pro vazbu na bílkoviny bílého plazmy, což zvyšuje riziko vzniku jaderné žloutenky u novorozenců. Kromě toho, jelikož jaterní enzymové systémy se u novorozenců zcela nevytvářejí, zvýšené koncentrace volného sulfamethoxazolu mohou dále zvyšovat riziko vzniku jaderné žloutenky. V tomto ohledu jsou sulfonamidy kontraindikovány u dětí do 2 měsíců. Ko-trimoxazol však může být použit u dětí ve věku 4-6 týdnů, kteří se narodili HIV infikovaným matkám.

Geriatrie U starších pacientů je zvýšené riziko závažných nežádoucích kožních reakcí, generalizované hematopoetické deprese, trombocytopenické purpury (zejména u kombinací s thiazidovými diuretiky). V případě poruchy funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemií. Je zapotřebí přísné kontroly a pokud je to možné, je třeba se vyvarovat dlouhodobé léčby ko-trimoxazolem.

Zhoršená funkce ledvin. Zpomalení renální exkrece vede k akumulaci komponentů co-trimoxazolu v těle, což zvyšuje riziko toxického účinku. Co-trimoxazol by neměl být používán při závažném selhání ledvin (klírens kreatininu nižší než 15 ml / min). Pokud dojde k poškození ledvin, riziko hyperkalemie se zvyšuje.

Dysfunkce jater. Zpomalení metabolismu sulfonamidů se zvýšeným rizikem toxických účinků. Možný vývoj toxické jaterní dystrofie.

Dysfunkce štítné žlázy. Při použití v souvislosti s možným zhoršením dysfunkce štítné žlázy je zapotřebí péče.

Hyperkalemie. Součást ko-trimoxazolu - trimetoprimu může způsobit hyperkalemii, jehož riziko se u starších pacientů zvyšuje, což je porušení funkce ledvin, zatímco užívání diuretik šetřících draslík nebo draslík. U těchto skupin pacientů je třeba sledovat obsah draslíku v krevním séru a v případě vzniku hyperkalemií by měl být kotrimoxazol zrušen.

Patologické změny v krvi. Riziko hematologických nežádoucích účinků se zvyšuje.

Nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Vysoké riziko hemolytické anémie.

Porfyrie. Možná vznik akutního záchvatu porfyrie.

Pacienti s AIDS. Riziko nežádoucích účinků se významně zvyšuje u pacientů s AIDS.

Lékové interakce

Součást sulfanilamidu může zvýšit účinek a / nebo toxický účinek nepřímých antikoagulancií (deriváty K-marin nebo indandion), antikonvulziva (deriváty hydantoinu), perorální antidiabetika a methotrexát v důsledku jejich vyloučení z vazby na proteiny a / nebo oslabení jejich metabolismu.

Při souběžném užívání s jinými léky, které způsobují depresi kostní dřeně, hemolýzu, hepatotoxický účinek, se může zvýšit riziko výskytu odpovídajících toxických účinků.

Při kombinaci s ko-trimoxazolem může být účinek orální antikoncepce oslabený a frekvence děložního krvácení se může zvýšit.

Současné užívání cyklosporinu může zvýšit jeho metabolismus spolu s poklesem sérových koncentrací a účinnosti. Současně se zvyšuje riziko nefrotoxického účinku.

Fenylbutazon, salicyláty a indomethacin mohou vytlačit sulfanilamidovou složku z její spojitosti s plazmatickými bílkovinami a tím zvýšit její koncentraci v krvi.

Nesmí se kombinovat s peniciliny, protože sulfonamidy zhoršují baktericidní účinek.

Informace o pacientech

Co-trimoxazol musí být užíván na prázdný žaludek s plným pohárem vody. Správné použití kapalných lékových forem pro orální podání (suspenze, sirup).

Přísně dodržujte režim podávání v průběhu celého léčebného cyklu, nepřekračujte dávku a neberte ji pravidelně. Jestliže vynecháte dávku, vezměte ji co nejdříve; Neužívejte, jestliže je téměř čas, abyste užil další dávku; nezdvojte dávku.

Nepoužívejte expirované nebo rozložené produkty, protože mohou být toxické.

Musíte se poradit se svým lékařem, pokud k zlepšení nedojde během několika dnů nebo se objeví nové příznaky.

Nepoužívejte žádné jiné léky bez konzultace s lékařem během léčby přípravkem co-trimoxazol.

Dodržujte pravidla pro skladování, držte je mimo dosah dětí.

Sulfa léky

Mechanismus bakteriostatického účinku sulfonamidů je spojen s jejich kompetitivním antagonizmem s kyselinou para-aminobenzoovou (PABA).

PABA je součástí struktury kyseliny dihydrofolové, která je syntetizována mnoha mikroorganismy. Vzhledem k chemické podobnosti s PABA zabraňují sulfonamidy jeho zabudování do kyseliny dihydrofolové. Kromě toho kompetitivně inhibují dihydropteroát syntetázu. Porušení syntézy kyseliny dihydrofolové snižuje tvorbu kyseliny tetrahydrofolové, která je nezbytná pro syntézu purinových a pyrimidinových bází.

Spektrum účinku sulfonamidů je poměrně široké:

a) bakterie - patogenní koky (gram-pozitivní a gramnegativní), E. coli, dysenterické patogeny, Vibrio cholerae, patogeny plynověgangrénové, antrax, záškrt, katarální pneumonie, chřipka, mor;

b) chlamydia - patogeny trachomu, paratrahomu, ornitózy, inguinálního lymfogranulomu;

d) protozoa - příčinný činitel toxoplasmózy, malariální plasmodium.

V případě porušení principů chemoterapie se vyvinou rezistentní kmeny mikrobů. Příčiny rezistence: Mikrobi produkují více PABA, vyvíjejí cesty bypassu syntézy bílkovin. Je třeba vzít v úvahu, že některé léky, jejichž molekula obsahuje zbytek PABK (například novokain), mohou mít výrazný antisulfanilamidový účinek,

Sulfonamidové klasifikace

1. Sulfonamidy špatně absorbované z gastrointestinálního traktu a pomalu uvolněné z těla (působící hlavně ve střevě):

Sulgin - používá se při úplavici, kolitidě, enterokolitidě, přepravě dysenterických tyčinek, tyfových tyčích, k přípravě na operaci střev.

Ftalazol - rozdělen na norsulfazol a kyselinu ftalovou. Indikace jsou stejné. Méně toxické než sulgin.

2. Sulfonamidy s dobrou vstřebatelností z gastrointestinálního traktu:

Norsulfazol působí hlavně na hemolytické streptokoky, pneumokoky, gonokoky, stafylokoky, E. coli. Proniká do mozku a plic. Používá se interně pro infekci bronchopulmonálního systému, meningitidu, stafylokokovou a streptokokovou sepse. Způsobuje Crystalluria.

Sulfadimetoksin (madribon) - špatně proniká přes BBB do jiných orgánů a tkání dobře proniká. Vylučuje se ledvinami ve formě rozpustných glukuronidů, proto prakticky nezpůsobuje krystalizaci.

OBECNÉ ZÁSADY LÉČBY S SULFANILAMIDEM

1. Předčasná léčba.

2. Průběh léčby je nejméně 7 dní.

3. Vysoké dávky léku.

První den léčby poskytněte maximální sérum a denní dávku pro nasycení. U krátkodobě působících sulfonamidů je nejvyšší jednorázová dávka 2,0; denně 7,0; frekvence příjmu je 4-6 krát. V následujících dnech léčby se denní dávka sníží o 1,0 za den. Dávka kurzu na 30,0.

Dlouhodobě působící léky: v první den vymenujte 2,0 jednou a v následujících dnech 0,5 až 1,0 jednou. Kurzová dávka do 10,0.

4. Pro prevenci krystalizace je nutný alkalický nápoj (3 litry tekutiny denně).

5. Sulfanilamidy způsobují inhibici saprofytických bakterií ve střevě a syntetizují vitamíny B, proto je nezbytné předepisovat průměrné dávky vitamínů B.

6. Před léčbou a během ní provést krevní test.

7. Před předepsáním zjistěte jejich snášenlivost pacienta.

sulfonamidů

Sulfonamidy jsou deriváty amidu kyseliny sulfanilové (paraaminobenzensulfamidy), což je strukturní analog kyseliny para-aminobenzoové (PABA) (obr. 18.2). PABK je substrát pro syntézu nukleových kyselin v mikrobiální buňce. V důsledku této strukturní podobnosti sulfonamidy porušují syntézu nukleových kyselin v mnoha mikroorganismech, což zajišťuje antimikrobiální působení těchto léčiv. Sulfonamidy byly první chemoterapeutické antimikrobiální širokého spektra akcí pro systémové použití: v přeneseném vyjádření některých vědců, sulfonamidy se stal „první magické léky, které změnily lék“ výrazně snižuje nemocnost a úmrtnost z mnoha infekcí. Dlouhodobě, více než 70 let klinického použití v mnoha mikroorganismech, dříve citlivých na působení sulfonamidů, byla vyvinuta odolnost proti těmto antimikrobiálním látkám. To snižuje klinický význam sulfonamidů, omezuje jejich použití převážně na infekce močových cest. Od poloviny sedmdesátých let se začaly používat některé sulfonamidy ve formě kombinovaných přípravků s benzylpyrimidinem, které rovněž narušují syntézu nukleových kyselin, zejména trimethoprim. Tato kombinace je synergická a rozšiřuje rozsah působení a indikace pro použití kombinovaných léčiv.

Obr. 18.2. Chemická struktura sulfonamidů

Historické pozadí. V roce 1932, němečtí vědci, kteří pracovali s firmou „Farben“ Joseph Klarer a Fritz Mitch syntetizuje červeného barviva streptozon nebo červené streptocid, který byl následně patentován pod názvem Prontosil. Významný německý mikrobiolog Domagk (1895-1964), který vedl laboratoř farmaceutického koncernu Bayer, zjistil, že toto barvivo zachránila myši před desetinásobnou letální dávkou hemolytického streptokoku a patogenů jiných infekcí. Bylo zjištěno, že in vitro prontosil nemá žádný účinek na bakterie, ale po zavedení do organismu myší byly chráněny před nevyhnutelnou smrtí. Následně bylo nalezeno vysvětlení tohoto rozporu - prontosil v těle se rozštěpí a tvoří sulfonamidy.

První klinická zkouška prontosilu vědce vedla na jeho vlastní dítě. Domagkova dcera Hildegardová zranila prst a vyvinula sepse se smrtelným následkem, které bylo v té době nevyhnutelné. V zoufalství byl Domagk nucen dát svou dceru dosud nezaregistrovanou penetraci, rychle přispěl k oživení dívky. Domacc, silný antimikrobiální účinek pronosil, byl zaznamenán v článku z roku 1935 v časopise Deutsche Medizinische Wochenschrift "Příspěvek k chemoterapii bakteriálních infekcí". Objev G. Domagky byl vysoce oceňován světovou vědeckou komunitou. V roce 1939 získal vědec Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za objev antibakteriálního účinku prontosilu, ale na příkaz Hitlera bylo německým občanům zakázáno získat Nobelovy ceny. Domagk byl zatčen, strávil nějaký čas v gestapo a byl nucen opustit Nobelovu cenu. Domagk získal medaili a diplom laureáta Nobelovy ceny jen v roce 1947 bez peněžité odměny, která se podle pravidel vrátila do rezervního fondu.

Klasifikace sulfa léčiv podle farmakokinetických vlastností:

1. Sulfonamidy pro resorpční působení, které jsou dobře absorbovány v gastrointestinálním traktu.

1.1. Krátkodobě působící (poločas rozpadu pod 6:00) - sulfanilamid (streptokid nebo bílý streptokid) sulfadimidin (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamidy s průměrnou dobou trvání účinku (poločas rozpadu je menší než 10:00): sulfamethoxazol, součást kombinovaného léku co-trimoxazolu.

1.3. Dlouhodobý účinek (eliminační poločas 24-28 hodin) - Sulfadimetoksin.

1.4. Zvýšená účinnost (eliminační poločas přesahující 48 hodin) - síran.

2. Sulfonamidy, špatně absorbované a působí ve střevě: ftalazol.

3. Sulfonamidy pro topické použití: Sulfacetamid (sulfát sodný), stříbrný sulfazin (sulfargin), stříbrný sulfadiazin (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964, s.)

4. Kombinované přípravky sulfonamidů.

4.1. S kyselinou salicylovou: salazosulfapyridin (sulfasalazin), lazodimethoksin.

4.2. U trimethoprimu: biseptol (ko-trimoxazol, baktrim).

Farmakokinetika sulfonamidů. Sulfonamidy se dobře vstřebávají v trávicím kanálu, zatímco dlouhodobě působící sulfonamidy jsou pomalejší než krátkodobé sulfonamidy. Vytvářejí vysoké koncentrace léků v krvi, 20 až 90% sulfonamidů se váže na plazmatické proteiny. Současně sulfonamidy vylučují z bílkovin další látky, zejména bilirubin, proto tyto léky nejsou předepsány pro hyperbilirubinemii. Široce distribuované v tkáních a tělních tekutinách, včetně CSF (s výjimkou sulfadimethoxinu). Bakteriostatické koncentrace sulfonamidů se vytvářejí v plicích, játrech, ledvinách, stejně jako v pleurální, ascitické, synoviální tekutině a žluči. Trvání účinku je také určeno intenzitou resorpce léku v ledvinách: sulfadimethoxin je reabsorbován o více než 90%, vysoký stupeň reabsorpce je charakteristický pro sulfen.

Sulfonamidy se metabolizují hlavně v játrech acetylací nebo glukuronidací. Acetylované sulfonamidy jsou špatně rozpustné ve vodě, takže když jsou odstraněny ledvinami, zejména v přítomnosti kyselého moči, vytvářejí krystaly. Aby se zabránilo výpočtu a zvýšení rozpustnosti sulfonamidů, je nezbytné vytvořit pacientům alkalickou reakci moči, která předepisuje minerální vody s obsahem bikarbonátů (alkalický nápoj). Není praktické ošetřit kyselé potraviny (kyselé ovoce a zeleninu, džusy) při léčbě sulfonamidy.

Sulfonamidy se vylučují ledvinami. Obvykle v moči je koncentrace léků 10-20krát vyšší než v krvi. V případě porušení funkce vylučování ledvin by měla být snížena dávka sulfonamidů a sulfonamidy jsou při renální insuficienci kontraindikovány.

Farmakologická léčba sulfa.

Sulfonamidy mají bakteriostatický účinek na mikroorganismy.

Spektrum sulfonamidů:

1. Bakterie - gram-pozitivní koky (streptokoky) a gram-negativní koky (meningokok), E. coli, Shigella, Vibrio cholerae, Clostridium, antraxu, záškrtu.

2. Chlamydie - patogeny trachomu a ornitózy, nocardie, pneumokystis.

3. Actinomycety (parakokcidioidy).

4. Nejjednodušší - patogeny toxoplasmózy a malárie.

Přípravky obsahující stříbro jsou stříbrný sulfazin (sulfargin), stříbrný sulfadiazin (dermazin), které jsou účinné proti mnoha patogenům infekcí rány.

Mechanizmus působení sulfonamidů je typickým příkladem konkurenčního antagonismu. Sulfonamidy se přenesou do bakteriální buňky stejnými transportéry, které nesou PABA, což snižuje počet volných nosičů PABA. V budoucnu sulfonamidy soutěží s PABA pro aktivní místo enzymu dihydropteroate syntetázy, reagují na tvorbu kyseliny dihydropové, čímž se tvoří nefunkční analogy kyseliny listové. Zablokovala další syntézu purinů a pyrimidinů a růst a reprodukci bakterií (obr. 18.3). Vzhledem k tomu, že v buňkách makroorganismu nedochází k žádné syntéze kyseliny listové, ale pouze ke využití kyseliny dihydrofolové, přípravky neovlivňují tvorbu purinů a pyrimidinů v těle pacienta.

Obr. 18.3. Mechanismy působení antimikrobiálních syntetických chemoterapeutik

Afinita receptorů a enzymů většiny mikroorganismů k sulfátům nilamidiv je menší afinita pro PABA, a proto potlačuje růst mikrobů, jsou významně vyšší koncentrace sulfanilamidů než PABA. Při léčbě sulfonamidů na začátku léčby je nutné aplikovat šokové dávky léků a pak neustále udržovat vysokou koncentraci léčiv (princip racionální sulfanellamidoterapie).

Antimikrobiální účinek sulfonamidů je inhibován léky, které jsou chemicky odvozeny od PABA (například novokain, novoainamid). Farmakologický účinek léčiv je také snížen v ráně za přítomnosti zánětu, hnojení a destrukce tkáně, kvůli přítomnosti vysokých koncentrací PABA

Indikace pro použití sulfonamidů.

I. požití resorpčních sulfonamidů:

1.1. Léčba infekcí močových a žlučových cest.

1.2. Prevence meningokokové infekce.

1.3. Léčba infekcí způsobených nocardií.

1.4. S parakokcidioidomykózou.

1.5. Léčba toxoplazmózy a malárie.

1.6. S trachomem a ornitózou.

1.7. Prevence mor.

Ii. Místní aplikace:

2.1. Pro léčbu bakteriální zánět spojivek v sekundární léčbě trachom, a také pro jejich prevenci včetně prevence gonoreynyh blefaritida (oftalmie) neonatální používané jako 30% nebo 20% a 30% roztoky oculentums sulfacetamid (sulfatsil sodný) a.

2.2. Stříbrné soli sulfonamidů se používají lokálně ve formě mastí, krémů na popáleniny, trofických vředů a zánětů.

Nežádoucí účinky sulfonamidů.

1. Alergické reakce - časté komplikace, zejména častá kožní vyrážka, někdy s horečkou. Zřídka - více nebezpečné účinky zejména Stevens - Johnson (erythema multiforme s vysokou mortalitou), toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) - všechny vrstvy kožní nekrózy s jejich oddělením, viscerální a časté (25%), letální.

2. krystalúrie s poškozením ledvinového tubulu a příznaky renální koliky.

3. Porážka krvinek (porušování krvetvorby) - leukopenie, agranulocytóza, aplastická anémie a hemolytické (druhý se rozvíjí vrozeným deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy). Při užívání sulfonamidů je nutné kontrolovat krevní obraz.

4. Bilirubinová encefalopatie - hyperbilirubinemie u novorozenců.

6. Fotosenzitivní reakce.

Kombinovaná formulace sulfonamidů s jinými látkami kombinaci se sulfonamidy, deriváty benzilpirimidiniv Benzilpirimidiny - trimethoprim a pyrimethamin - porušit syntézu nukleových kyselin, další fáze. Blokují dihydrofolát reduktázu, která porušuje další syntézu a metabolismus bílkovin. Lidský analogický enzym je vůči těmto činidlům rezistentní. Benzilpirimidiny mají větší lipofilitu a lepší distribuci v tkáních než sulfonamidy, takže v kombinovaném přípravku na 1 díl trimethoprim sulfonamidů má 5 dílů a 1 díl pirimetami- na - 20 dílů sulfonamidem.

Trimethoprim je slabá báze a soustřeďuje se v prostatických a vaginálních tekutinách, které jsou kyselé, což umožňuje, aby v těchto prostředcích vykazovala větší antibakteriální účinnost než jiné antimikrobiální látky.

Většina mikroorganismů je citlivá na vysokou koncentraci trimethoprimu v moči (100 mg perorálně každých 12 hodin). Látka může být použita jako prostředek monoterapie v přítomnosti akutních infekcí močových cest.

Jednotlivé mikroorganismy mohou být rezistentní na benzylpyrimidinium, například některé bakterie střevní skupiny, Haemophilus a další.

Nežádoucí účinky Benzylpyrimidiny, stejně jako jiné antifoláty, které způsobují nežádoucí účinky spojené s nedostatkem kyseliny listové, jsou megaloblastická anémie, leukopenie, agranulocytóza. Benzylpyrimidinidová antidota je kyselina listová, která musí být předepisována pacientům po použití benzylpyrimidinu, aby se zabránilo jeho toxickým účinkům na buňky hematopoetického systému. Vysoké dávky trimethoprimu způsobují hyperkalemii.

Kombinované léky současně působí na dva enzymy syntézy nukleových kyselin a mají větší spektrum a baktericidní účinek.

Kombinace sulfonamidů s trimetoprim-co-trimoxazolem (biseptol, bac der). Obsahuje sulfanilamid s průměrnou dobou trvání působení sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

Indikace pro použití. Biseptol je lék volby pro léčbu pneumonie, toxoplazmózy; enteritida shigellózy; infekce salmonelou rezistentní na ampicilin a chloramfenikol; otitis media; komplikované infekce dolních a horních cest močových cest; prostatitida, listerióza, chancroid, melioidóza. Je to lék druhé řady v léčbě infekcí vyvolaných Staphylococcus aureus. Lék je předepsán dvěma tabletami dvakrát denně každých 12 hodin. Takové dávky mohou být dostatečné pro prodloužení inhibice chronických infekcí močových cest. Jako prostředek chemoprevence recidivy (re tsidivuyuchih) infekce močových cest (zvláště u žen pro prevenci postkoitální infekce), může být použit 1 tabletu 2 krát týdně po dobu měsíců.

Kombinace pyrimethamin s sulfonamidů - sulfasalazin (pyridin salazosulfa-) se rozkládá na 5-aminosalicylová kyselina a sulfapyridinu (sulfanilamidu pomalu absorbován ze střeva) Léčivo se štěpí ve střevě na kyselinu salicylovou, která vykazuje protizánětlivý účinek, a odpovídajících sulfonamidů, které umožňuje při léčbě chronických zánětlivých onemocnění tlustého střeva střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba). Jinak je kyselina salicylová obtížně dodávána do dolního intestinálního traktu bez poškození žaludeční sliznice.

Indikace pro použití. Ulcerózní kolitida středně závažné, chronické zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba (granulomatózní kolitida) atd.).

Sulfanilisporidnové léky. sulfony

Sulfony jsou hlavními léky pro léčbu malomocenství (malomocenství). Při této chorobě jsou také účinné anti-tuberkulózní antibiotika skupiny rifamycinu a fluorochinolony, které se používají v kombinaci se sulfonem.

jim je lék užíván orálně. Diafenylsulfon má bakteriostatický účinek. Po mnoho let se používá k léčbě všech forem malomocenství, ale jeho nepravidelné a nedostatečné použití (motoroterapie) vedlo k rozvoji rezistence, primární i sekundární. Diafenylsulfon se také používá k léčbě dermatitis herpetiformis a prevence Pneumocystis pneumonie.

Dapsone způsobuje alergické reakce, jako je například nodulární malátný erytém.