Insuliny

  • Diagnostika

MD, prof. Lobanová E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Inzulin (z latiny Insula - ostrovček) je proteinový peptidový hormon produkovaný beta-buňkami pankreatických ostrovců Langerhans. Za fyziologických podmínek se z inzulinu ß-buněk vytvoří předproinzulin, jednoreťazcový prekurzorový protein sestávající ze 110 aminokyselinových zbytků. Po odstranění drsného endoplazmatického retikula membránou se signální peptid 24 aminokyselin štěpí z preproinzulinu a vytvoří se proinzulin. Dlouhý řetězec proinzulinu v Golgiho aparátu je zabalen do granulí, kde v důsledku hydrolýzy jsou čtyři hlavní aminokyselinové zbytky odděleny za vzniku inzulínu a C-koncového peptidu (není známa fyziologická funkce C-peptidu).

Molekula inzulínu se skládá ze dvou polypeptidových řetězců. Jeden z nich obsahuje 21 aminokyselinových zbytků (řetězec A), druhý - 30 aminokyselinových zbytků (řetězec B). Řetězy jsou spojeny dvěma disulfidovými můstky. Třetí disulfidový můstek je vytvořen uvnitř řetězce A. Celková molekulová hmotnost molekuly inzulínu je přibližně 5700. Aminokyselinová sekvence inzulínu je považována za konzervativní. Většina druhů obsahuje jeden gen inzulínu, který kóduje jeden protein. Výjimkou jsou krysy a myši (mají dva inzulínové geny), které produkují dva inzulíny, které se liší ve dvou aminokyselinových zbytcích B-řetězce.

Primární struktura inzulinu v různých biologických druzích, včetně a u různých savců, poněkud odlišné. Nejbližší struktuře lidského inzulínu je prasečí inzulin, který se liší od člověka aminokyselinou (obsahuje řetězec A místo zbytku aminokyselinového treoninového alaninu). Bovinní inzulín se liší od lidských tří aminokyselinových zbytků.

Historické pozadí. V roce 1921, Frederick G. Banting a Charles H. Best, pracující v laboratoři John J. R. McLeod na University of Toronto, byl izolován z extraktu pankreatické (jak se později ukázalo, obsahující amorfní inzulín), který snižuje hladinu glukózy v krvi u psů s experimentálním diabetem. V roce 1922 byl do prvního pacienta, 14letého Leonarda Thompsona, který má cukrovku, vstříknutý extrakt pankreatu a zachránil tak život. V roce 1923 vyvinul James B. Collip způsob čištění extrahovaného extraktu z pankreatu, který později umožnil přípravu aktivních extraktů z pankreasových žláz prasat a skotu, které daly reprodukovatelné výsledky. V roce 1923 získali Banting a McLeod Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za objev inzulínu. V roce 1926 získali J. Abel a V. Du-Vigno inzulín v krystalické formě. V roce 1939 byl inzulin nejprve schválen FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger kompletně dešifroval aminokyselinovou sekvenci inzulínu (1949-1954). V roce 1958 dostal Sanger Nobelovu cenu za práci na dešifrování struktury proteinů, zejména inzulínu. V roce 1963 byl syntetizován umělý inzulín. První rekombinantní lidský inzulín byl schválen FDA v roce 1982. Analýzou ultra krátkého působení inzulinu (lispro inzulín) byl schválen FDA v roce 1996.

Mechanismus účinku. Při provádění účinků inzulínu hraje vedoucí úlohu jeho interakce se specifickými receptory lokalizovanými na plazmové membráně buňky a vznik komplexu inzulín-receptor. V kombinaci s inzulinovým receptorem vstupuje do buňky inzulín, kde ovlivňuje fosforylaci buněčných proteinů a vyvolává četné intracelulární reakce.

U savců se receptory inzulínu nacházejí téměř na všech buňkách, a to jak na klasických inzulínových cílových buňkách (hepatocytech, myocytech, lipocytech), tak na krevních buňkách, mozku a pohlavních žlázách. Počet receptorů na různých buňkách se pohybuje od 40 (erytrocytů) do 300 tisíc (hepatocyty a lipocyty). Inzulínový receptor je neustále syntetizován a rozkládán, jeho poločas je 7-12 hodin.

Inzulín receptoru je hlavní transmembránový glykoprotein sestávající ze dvou a-podjednotek s molekulovou hmotností 135 kDa (každá obsahující zbytek kyseliny 719 nebo 731 aminokyselin v závislosti na sestřihem mRNA) a dvěma beta-podjednotek s molekulovou hmotností 95 kDa (o 620 aminokyselinových zbytků). Podjednotky jsou vzájemně propojeny disulfidovými vazbami a tvoří heterotetramerní strukturu β-α-α-β. Podjednotky alfa jsou umístěny extracelulárně a obsahují místa vázající inzulín, což je rozpoznávací část receptoru. Beta podjednotky tvoří transmembránovou doménu, vykazují aktivitu tyrosinkinázy a vykonávají funkci konverze signálu. Vazba inzulinu na a-podjednotek výsledků inzulínový receptor stimulaci tyrosinkinázové aktivity pomocí p-podjednotky autofosforylaci tyrosinových zbytků dochází agregaci a, p-heterodimery a rychlé internalizaci komplexů hormonálních receptorů. Aktivovaný inzulínový receptor zahajuje kaskádu biochemických reakcí, vč. fosforylace jiných proteinů v buňce. První z těchto reakcí je fosforylace čtyř proteinů, nazývaných substráty receptoru inzulínu (substrát receptoru inzulínu), IRS-1, IRS-2, IRS-3 a IRS-4.

Farmakologické účinky inzulinu. Inzulín ovlivňuje prakticky všechny orgány a tkáně. Jeho hlavními cíli jsou však játra, svaly a tuková tkáň.

Endogenní inzulín je nejdůležitějším regulátorem metabolismu sacharidů, exogenní inzulín je specifickým činidlem redukujícím cukr. Účinek inzulinu na metabolismus uhlohydrátů je způsoben tím, že zvyšuje transport glukózy přes buněčnou membránu a její využití tkáněmi, přispívá k přeměně glukózy na glykogen v játrech. Inzulín také inhibuje endogenní produkci glukózy potlačením glykogenolýzy (rozklad glukózy na glykogen) a glukoneogenezi (syntéza glukózy ze zdrojů mimo sacharidů - například z aminokyselin, mastných kyselin). Kromě hypoglykemické funkce má inzulin řadu dalších účinků.

Účinek inzulinu na metabolismus tuků se projevuje inhibicí lipolýzy, která vede k poklesu toku volných mastných kyselin do krevního řečiště. Inzulin zabraňuje tvorbě ketolových těl v těle. Inzulín zvyšuje syntézu mastných kyselin a jejich následnou esterifikaci.

Inzulin se podílí na metabolismu bílkovin: zvyšuje transport aminokyselin přes buněčnou membránu, stimuluje syntézu peptidů, snižuje spotřebu bílkovin tkáněmi a inhibuje konverzi aminokyselin na keto-kyseliny.

Působení inzulínu je doprovázeno aktivací nebo inhibicí řady enzymů: glykogen syntetáza, pyruvát dehydrogenasa, hexokináza jsou stimulovány, inhibují lipázy (a hydrolyzují tukové tukové tkáně a lipoproteinovou lipázu, které snižují zákal séra po požití potravin s vysokým obsahem tuku).

Ve fyziologické regulaci biosyntézy a sekrece inzulinu pankreasem hraje hlavní roli koncentrace glukózy v krvi: se zvyšujícím se obsahem se zvyšuje sekrece inzulínu a při poklesu se zpomaluje. Vylučování inzulínu je kromě glukózy ovlivněno elektrolyty (zejména Ca 2+ ionty), aminokyseliny (včetně leucinu a argininu), glukagon, somatostatin.

Farmakokinetika. Inzulínové přípravky se injekčně podávají intravenózně, intramuskulárně nebo intravenózně (pouze u inzulínů s krátkodobým účinkem a pouze u diabetických prekomů a komatu). Není možné vstupovat do suspenze inzulínu. Teplota inzulínu by měla být při pokojové teplotě, protože studený inzulín se absorbuje pomaleji. Nejoptimálnější způsob kontinuální léčby inzulinem v klinické praxi je sc. Úvod.

Úplnost absorpce a nástup účinku inzulínu závisí na místě vpichu injekce (obvykle injekce inzulinu do břicha, stehna, hýždí, horní ramena), dávka (objem injekčního inzulínu), koncentrace inzulínu v přípravku atd.

Rychlost vstřebávání inzulinu do krve z místa vpichu závisí na řadě faktorů, jako je inzulín, místo vpichu, místní průtok krve, lokální svalová aktivita, množství injekčního inzulínu (doporučuje se injekce do více než 12-16 U léku na jedno místo). Nejrychleji vstupuje inzulín do krve z podkožní tkáně přední břišní stěny, pomaleji od ramene, předního povrchu stehna a ještě pomaleji od podkapulární a hýžďové. To je způsobeno stupněm vaskularizace subkutánního tukové tkáně uvedených oblastí. Akční profil inzulínu je vystaven významným výkyvům jak u různých osob, tak u jedné osoby.

V krvi se inzulín váže na alfa a beta globuliny, obvykle 5-25%, ale vazba může během léčby vzrůst vlivem výskytu sérových protilátek (produkce protilátek proti exogennímu inzulínu vede k rezistenci na inzulín; s použitím moderních vysoce čistých přípravků se objevuje zřídka inzulinová rezistence ). T1/2 krve je kratší než 10 minut. Většina inzulinu uvolněného do krevního řečiště prochází proteolytickým poškozením jater a ledvin. Rychle se vylučuje ledvinami (60%) a játry (40%); méně než 1,5% se vylučuje močí beze změny.

Inzulínové přípravky, které se v současné době používají, se liší různými způsoby (fenol, krezol, fenolkresol, methylparaben), koncentrace inzulinu - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasifikace. Insuliny jsou obvykle klasifikovány podle původu (hovězí, prasečí, lidský, stejně jako analogy lidského inzulínu) a trvání účinku.

V závislosti na výrobních zdrojích se rozlišují inzulíny živočišného původu (zejména vepřové inzulínové přípravky), polosyntetické preparáty lidského inzulínu (získané z vepřového inzulínu enzymatickou transformací), lidské inzulínové přípravky (DNA-rekombinantní, produkované genetickým inženýrstvím).

Pro lékařské použití byl inzulin předtím získán hlavně z pankreasu skotu, pak ze slinivky břišní prasnice, vzhledem k tomu, že vepřový inzulín je blíže k lidskému inzulínu. Protože bovinní inzulín, který se liší od lidských tří aminokyselin, často způsobuje alergické reakce, dnes se prakticky nepoužívá. Prasečí inzulín, který se liší od lidské aminokyseliny, je méně pravděpodobné, že způsobí alergické reakce. U inzulínových léčivých přípravků, pokud není dostatečné čištění, mohou být přítomny nečistoty (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteiny, polypeptidy), které mohou způsobit různé vedlejší reakce. Moderní technologie umožňují získat purifikovaný (mono-vrchol-chromatograficky vyčištěný s uvolňováním "vrcholu" inzulínu), vysoce čisté (monokomponentní) a krystalické inzulínové přípravky. Z přípravků inzulínu živočišného původu se upřednostňuje mono-vrchol inzulinu odvozeného od slinivky břišní. Inzulín získaný genetickým inženýrstvím je plně v souladu s aminokyselinovým složením lidského inzulínu.

Aktivita inzulínu je určena biologickou metodou (podle její schopnosti snížit hladinu glukózy v krvi u králíků) nebo fyzikálně chemickou metodou (elektroforézou na papíře nebo chromatografií na papíře). Pro jednu jednotku účinku nebo mezinárodní jednotku se aktivita 0,04082 mg krystalického inzulínu. Lidská slinivka obsahuje až 8 mg inzulínu (přibližně 200 U).

Inzulínové přípravky trvání je rozdělena do preparátů, krátké a rychle působící - napodobují normální fyziologickou sekreci inzulínu ve slinivce břišní v reakci na stimulaci, přípravky délky a dlouho působící formulace - napodobují sekreci inzulínu bazální (pozadí), stejně jako kombinovaných přípravků (kombinující dva kroky).

Existují následující skupiny:

Inzulíny s velmi krátkou dobou působení (hypoglykemický účinek se rozvíjí 10-20 minut po injekci s / c, vrchol účinku je dosažen v průměru po 1-3 hodinách, trvání účinku je 3-5 hodin):

- inzulín lispro (Humalog);

- inzulín aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- inzulín glulisin (apidra).

Krátkodobě působící inzulíny (nástup účinku obvykle po 30-60 minutách, maximální účinnost po 2-4 hodinách, doba působení až 6-8 hodin):

- rozpustný inzulín [lidské genetické inženýrství] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- rozpustný inzulín [lidský polosyntetický] (Biogulin R, Humodar R);

- rozpustný inzulín [monokomponent prasete] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Dlouhodobě působící inzulínové přípravky - zahrnují léky s průměrnou dobou trvání účinku a léky s dlouhodobým účinkem.

Inzulíny se středně dlouhou dobou působení (nástup po 1,5-2 h, vrchol po 3-12 h, trvání 8-12 h):

- -Isophane inzulínu [Human Genetic Engineering] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N, Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- inzulín-isofan (lidský polosyntetický) (Biogulin N, Humodar B);

- inzulín-isofan [monokomponent prasete] (Monodar B, Protafan MS);

- suspenze zinku zinku inzulínu (Monotard MS).

Dlouhodobě působící inzulíny (nástup po 4-8 hodinách, vrchol po 8-18 hodinách, celková doba trvání 20-30 h):

- inzulín glargin (Lantus);

- inzulín detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinované inzulinové přípravky (dvoufázové přípravky) (hypoglykemický účinek začíná 30 minut po podání s / c, dosahuje maxima po 2-8 hodinách a trvá až 18-20 hodin):

- bifázický inzulín [lidský polosyntetický] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- bifázický inzulín (lidský genetický inženýr) (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- inzulin aspart bifázický (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Insuliny s velmi krátkou dobou působení jsou analogy lidského inzulínu. Je známo, že endogenní inzulín v p-buňkách pankreatu, stejně jako hormonální molekuly v produkovaných roztokech krátkodobě působícího inzulínu jsou polymerizovány a jsou hexamery. Když se hexamérní formy s / c podávají pomalu a vrcholová koncentrace hormonu v krvi, podobně jako u zdravého člověka po jídle, je nemožné vytvořit. První analog inzulinu s krátkým účinkem, který se absorbuje ze subkutánní tkáně třikrát rychleji než lidský inzulín, byl lispro inzulín. Inzulin lispro je derivát lidského inzulínu získaný výměnou dvou aminokyselinových zbytků v molekule inzulínu (lysin a prolin v polohách 28 a 29 řetězce B). Modifikace molekuly inzulínu narušuje tvorbu hexamerů a zajišťuje rychlý tok léčiva do krve. Téměř bezprostředně po injekci s / c v tkáních se molekuly inzulínu lispro ve formě hexamerů rychle disociují do monomerů a vstupují do krve. Další inzulínový analog - inzulín aspart - byl vytvořen nahrazením prolinu v pozici B28 záporně nabitou kyselinou asparagovou. Stejně jako inzulín lispro se po injekci sc také rychle rozkládá na monomery. U inzulínu glulisin také přispívá k rychlejší absorpci aminokyseliny asparagin lidského inzulínu v poloze B3 pro lysin a lysin v poloze B29 pro kyselinu glutamovou. Inzulínové analogy s velmi krátkým účinkem mohou být podávány bezprostředně před jídlem nebo po jídle.

Krátkodobě působící inzulíny (také nazývané rozpustné) jsou roztoky v pufru s neutrálními hodnotami pH (6,6-8,0). Jsou určeny k subkutánnímu, méně často intramuskulárnímu podání. V případě potřeby se také podávají intravenózně. Mají rychlý a relativně krátký hypoglykemický účinek. Účinek po subkutánní injekci nastává po 15-20 minutách, po 2 hodinách dosáhne maxima; celková doba asi 6 hodin, které se používají zejména v nemocnici při vytváření požadované dávky inzulínu pacientovi, stejně jako vyžadující rychlé (naléhavé) efekt -. u diabetické koma a precoma. S / v úvodu T1/2 činí 5 minut u diabetické ketoacidózy koma inzulín je podáván v kapkách. Krátkodobě působící inzulínové přípravky se také používají jako anabolické látky a předepisují se zpravidla v malých dávkách (4-8 IU 1-2krát denně).

Inzulíny se středně dlouhou dobou působení jsou méně rozpustné, pomalu se vstřebávají ze subkutánní tkáně, což má za následek delší účinek. Prodloužený účinek těchto léčiv se dosahuje přítomností speciálního prolongátora - protaminu (izofanu, protágu, bazálu) nebo zinku. Zpomalení absorpce inzulínu v přípravcích obsahujících suspenzi inzulínové sloučeniny zinku v důsledku přítomnosti krystalů zinku. NPH-inzulin (neutrální protamin Hagedorn nebo isofan) je suspenzí sestávající z inzulínu a protaminu (protamin je protein izolovaný z rybího mléka) ve stechiometrickém poměru.

Mezi dlouhodobě působící inzulíny patří inzulín glargin - analogický lidský inzulín, získaný DNA rekombinantní technologií - prvním inzulínovým léčivem, který nemá výrazný vrchol účinku. Inzulínu glargin se vyrábí dvěma modifikacemi inzulínové molekuly na: substituce v poloze 21 A-řetězce (asparagin), do glycinové a přidáním dvou argininových zbytků na C-konec B-řetězce. Lék je čirý roztok s pH 4. Kyselé pH stabilizuje inzulinové hexamery a poskytuje dlouhou a předvídatelnou absorpci léku ze subkutánní tkáně. Avšak kvůli kyselému pH nelze inzulín glargin kombinovat s krátkodobě působícími inzulíny, které mají neutrální pH. Jednorázová injekce inzulínu glargin poskytuje 24hodinovou kontrolu glykémie bez vrcholů. Většina inzulínových přípravků má tzv. "Špičkový" účinek, zaznamenaný, když koncentrace inzulinu v krvi dosáhne maxima. Inzulin glargin nemá výrazný vrchol, protože se uvolňuje do krevního řečiště relativně konstantní rychlostí.

Inzulínové přípravky s prodlouženým účinkem jsou dostupné v různých lékových formách, které mají hypoglykemický účinek s různou dobou trvání (od 10 do 36 hodin). Prodloužený účinek snižuje počet denních injekcí. Obvykle se vyrábějí ve formě suspenzí, které se podávají pouze subkutánně nebo intramuskulárně. U diabetických komatických a předkomatózních stavů se nepoužívají dlouhodobé léky.

Kombinované inzulinové přípravky jsou suspenze sestávající z neutrálního rozpustného inzulínu s krátkým účinkem a inzulín-isofanu (střední doba trvání účinku) v určitých poměrech. Tato kombinace inzulínů s různou dobou trvání účinku v jednom přípravku umožňuje pacientovi ušetřit dvě injekce samostatným užíváním léků.

Indikace. Hlavním indikátorem pro užívání inzulinu je diabetes mellitus typu 1, ale za určitých podmínek je také předepsán u diabetes mellitus typu 2, včetně s rezistencí na perorální hypoglykemické léky, se závažnými souběžnými nemocemi, při přípravě na chirurgické zákroky, diabetickou komatu, s diabetem u těhotných žen. Krátce působící inzuliny se používají nejen diabetes, ale i v některých jiných patologických procesech, například v celkové vyčerpání (jako anabolika), furunkulóza, tyreotoxikóza, onemocnění žaludku (atonie, gastroptóza), chronická hepatitida, primární formy cirhózy stejně jako u některých duševních onemocnění (podávání velkých dávek inzulínu - tzv. hypoglykemické kómy); někdy se používá jako součást "polarizačních" roztoků používaných k léčbě akutního srdečního selhání.

Inzulin je hlavní specifickou léčbou diabetes mellitus. Léčba diabetes mellitus se provádí podle speciálně vyvinutých schémat s použitím inzulínových přípravků s různou dobou trvání účinku. Volba léčiva závisí na závažnosti a charakteristikách průběhu onemocnění, na celkovém stavu pacienta a rychlosti nástupu a trvání účinku léku snižujícího cukr.

Všechny inzulínové přípravky se používají při povinném dodržování dietního režimu s omezením energetické hodnoty potraviny (od 1 700 do 3 000 kcal).

Při určování dávky inzulínu se řídí hladinou glukózy na lačno a během dne, stejně jako hladina glykosurie během dne. Konečná volba dávky se provádí pod kontrolou snížení hyperglykémie, glykosurie, stejně jako celkového stavu pacienta.

Kontraindikace. Inzulín je kontraindikován u onemocnění a stavů, které se vyskytují s hypoglykémie (inzulinomem například), akutní jater, slinivky břišní, ledvin, žaludečních vředů a dvanáctníkových vředů, dekompenzované srdeční onemocnění, akutní koronární nedostatečnosti a dalších nemocí.

Používejte během těhotenství. Hlavní léčbou diabetes mellitus během těhotenství je inzulinová terapie, která se provádí pod pečlivým dohledem. V případě diabetu mellitus typu 1 pokračuje léčba inzulinem. V případě diabetes mellitus typu 2 se perorální hypoglykemické léky zruší a dieta je prováděna.

Gestační diabetes mellitus (diabetes mellitus) je porucha metabolismu uhlohydrátů, která se objevila nejprve během těhotenství. Gestační diabetes mellitus je spojeno se zvýšeným rizikem perinatální mortality, výskytu vrozených malformací a také s rizikem progrese diabetu 5-10 let po porodu. Léčba gestačního diabetu začíná dietou. Pokud je dietní terapie neúčinná, používá se inzulín.

U pacientů s dříve existujícím nebo gestačním diabetes mellitus je důležité udržovat adekvátní regulaci metabolických procesů během těhotenství. Potřeba inzulínu může v prvním trimestru těhotenství klesat a zvýšit ve druhém a třetím trimestru. Během porodu a bezprostředně po něm může být potřeba inzulínu dramaticky snížena (riziko hypoglykemie se zvyšuje). Za těchto podmínek je nezbytné pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi.

Inzulin neprochází placentární bariérou. Avšak mateřské IgG protilátky proti inzulínu procházejí placentou a pravděpodobně vyvolávají hyperglykemii u plodu neutralizací inzulínu, který se z něj vylučuje. Na druhé straně může nežádoucí disociace komplexů inzulínu a protilátek vést k hyperinzulinémii a hypoglykemii u plodu nebo novorozence. Bylo prokázáno, že přechod od přípravků na bázi bovinní / prasečí inzulín do jednokomponentních přípravků je doprovázen snížením titru protilátek. V tomto ohledu se během těhotenství doporučuje používat pouze přípravky lidského inzulínu.

Inzulínové analogy (stejně jako jiné nově vyvinuté přípravky) jsou v těhotenství předepsány opatrně, i když neexistují spolehlivé důkazy o nežádoucích účincích. Podle FDA uznávaných doporučení (Food and Drug Administration), určujících možnost užívání drog během těhotenství, příprava insulinu v závislosti na ovoce akce jsou rozděleny do kategorií jako B (studie reprodukce u zvířat prokázaly nežádoucí účinky na plod, a odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen ženy nebyly provedeny) nebo do kategorie C (reprodukční studie na zvířatech prokázaly nepříznivý účinek na plod a nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, ale potenciální přínosy spojené s užíváním léků těhotným ženám mohou ospravedlnit jeho použití, i přes možné riziko). Insulin lizpro patří do třídy B a inzulín aspart a inzulín glargin - do třídy C.

Komplikace inzulinové terapie. Hypoglykemie. Zavedení příliš vysokých dávek, stejně jako nedostatek příjmu sacharidů s jídlem může způsobit nežádoucí hypoglykemický stav, může se vyvinout hypoglykemická kóma se ztrátou vědomí, křečemi a depresí srdeční aktivity. Hypoglykemie se může také rozvinout v důsledku působení dalších faktorů, které zvyšují citlivost na inzulín (například adrenální nedostatečnost, hypopituitarismus) nebo zvyšují tkáňovou absorpci glukózy (cvičení).

Časné symptomy hypoglykemie, která je z velké části spojeny s aktivací sympatického nervového systému (adrenergní příznaky) zahrnují tachykardii, studený pot, třes, s aktivací parasympatického systému - silný hlad, nevolnost a mravenčení v rtů a jazyka. Při prvním projevu hypoglykémie je třeba přijmout naléhavá opatření: pacient by měl vypít sladký čaj nebo jíst několik kusů cukru. U hypoglykemické kómy se do žíly injektuje 40% roztok glukózy v množství 20-40 ml nebo více, dokud pacient opustí stav komatu (obvykle ne více než 100 ml). Hypoglykemie může být také odstraněna intramuskulárním nebo subkutánním podáním glukagonu.

Zvýšení tělesné hmotnosti během léčby inzulínem je spojeno s eliminací glukosurie, zvýšením skutečného obsahu kalorií v krmivech, zvýšením chuti k jídlu a stimulací lipogeneze působením inzulínu. Pokud dodržujete zásady výživy, lze tento vedlejší účinek vyhnout.

Použití moderních vysoce čistých hormonálních léků (zejména geneticky upravených přípravků lidského inzulínu) relativně vzácně vede k rozvoji inzulínové rezistence a alergií, ale takové případy nejsou vyloučeny. Vývoj akutní alergické reakce vyžaduje okamžitou desenzitizující léčbu a náhradu drogy. Při vývoji reakce na bovinní / prasečí inzulínové přípravky by měly být nahrazeny přípravky pro lidský inzulín. Lokální a systémové reakce (svědění, místní nebo systémové vyrážka, podkožní tvorba uzel v místě vpichu), jsou spojeny s nedostatečným čištěním inzulínu od nečistot nebo za použití hovězího nebo vepřového inzulínu, které se liší v aminokyselinové sekvenci od člověka.

Nejčastějšími alergickými reakcemi jsou kožní IgE-zprostředkované protilátky. Občas se vyskytují systémové alergické reakce, stejně jako inzulínová rezistence zprostředkovaná protilátkami IgG.

Rozmazané vidění Přechodné poruchy refrakce oka se objevují na samém začátku inzulinové terapie a zmizí samy o sobě po 2-3 týdnech.

Edém. V prvních týdnech léčby dochází také k přechodnému edému nohou v důsledku retence tekutin, tzv. otok inzulínu.

Místní reakce zahrnují lipodystrofii v místě opakovaných injekcí (vzácná komplikace). Přidělit lipoatrofii (zmizení usazenin podkožního tuku) a lipohypertrofii (zvýšené ukládání podkožního tuku). Tyto dva státy mají jinou povahu. Lipoatrofie - imunologická reakce, která je způsobena především podáváním špatně purifikovaných inzulínových přípravků živočišného původu, se prakticky nenašla. Lipohypertrofie se rozvíjí s použitím vysoce čistých přípravků na lidský inzulín a může se vyskytnout v případě, že je injekční technika narušena (studený přípravek, alkohol se dostává pod kůži) a také kvůli anabolickému místnímu působení samotného přípravku. Lipohypertrofie vytváří kosmetickou poruchu, která je pro pacienty problémem. Navíc, kvůli této vadě je narušena absorpce léčiva. Aby nedošlo k rozvoji lipohypertrofie, doporučuje se neustále měnit místa injekce v rámci stejné oblasti, přičemž mezi dvěma punkcemi zůstává nejméně 1 cm.

Mohou existovat místní reakce, jako je bolest v místě aplikace.

Interakce Inzulínové přípravky lze vzájemně kombinovat.

Mnoho léků může způsobit hypo- nebo hyperglykemii nebo změnit reakci pacienta s diabetes mellitus na léčbu. Měli byste zvážit interakci, která je možná při současném užívání inzulínu s jinými léky. Alfa-blokátory a beta-adrenomimetiki zvyšují sekreci endogenního inzulínu a zvyšují účinek léčiva. Hypoglykemický účinek inzulínu zvýšit perorální antidiabetika, salicyláty, inhibitory MAO (včetně furazolidon, prokarbazin, selegilin), inhibitory ACE, bromokriptin, oktreotid, sulfonamidy, anabolické steroidy (zejména oxandrolonu, methandienon) a androgenů (zvýšená citlivost na inzulín a zvýšení odolnosti tkáně na glukagon, což vede k hypoglykemii, zejména v případě inzulínové rezistence, může být zapotřebí snížit dávku inzulínu), analogy somatostatinu, guanatidin, dizo pyramidy, klofibrát, ketokonazol, lithia přípravky, mebendazol, pentamidin, pyridoxin, propoxyfen, fenylbutazon, fluoxetin, theofylin, fenfluramin, lithium, přípravky vápníku, tetracykliny. Chlorochin, chinidin, chinin snižují degradaci inzulínu a mohou zvýšit koncentraci inzulínu v krvi a zvýšit riziko hypoglykemie.

Inhibitory karboanhydrázy (zejména acetazolamid) stimulují pankreatické β-buňky, podporují uvolňování inzulínu a zvyšují citlivost receptorů a tkání na inzulin; i když současné užívání těchto léčiv s inzulínem může zvýšit hypoglykemický účinek, účinek může být nepředvídatelný.

Řada léků způsobuje hyperglykemii u zdravých lidí a zhoršuje průběh onemocnění u pacientů s diabetem. Hypoglykemický účinek inzulínu oslabit: léky proti retrovirům, asparagináza orální hormonální antikoncepce, kortikosteroidy, diuretika (thiazidová, ethakrynová kyselina), heparin, antagonisty H2-receptory, sulfinpyrazon, tricyklická antidepresiva, dobutamin, isoniazid, kalcitoninu, niacin, sympatomimetika, danazol, klonidin, CCB, diazoxid, morfin, fenytoin, růstový hormon, hormony štítné žlázy, deriváty fenothiazinu, nikotin, ethanol.

Glukokortikoidy a epinefrin mají opačný účinek na inzulin na periferních tkáních. Například dlouhodobé užívání glukokortikoidů může způsobit systémovou hyperglykemii, dokud diabetes (steroidní diabetes), která může být pozorována přibližně u 14% pacientů užívajících systémové kortikosteroidy během několika týdnů nebo delším používání topických kortikosteroidů. Některé léky inhibují přímo sekreci inzulínu (fenytoin, klonidin, diltiazem) nebo snížením obsahu draslíku (diuretik). Hormony štítné žlázy urychlují metabolismus inzulínu.

Nejvýznamnější a často ovlivňují působení beta-blokátorů inzulínu, perorálních hypoglykemických látek, glukokortikoidů, etanolu, salicylátů.

Ethanol inhibuje glukoneogenezi v játrech. Tento účinek je pozorován u všech lidí. V této souvislosti je třeba mít na paměti, že zneužívání alkoholických nápojů na pozadí inzulínové terapie může vést k rozvoji závažného hypoglykemického stavu. Malé množství alkoholu užívané s jídlem obvykle nezpůsobuje problémy.

Beta-blokátory mohou inhibovat sekreci inzulínu, změnit metabolismus sacharidů a zvýšit periferní rezistenci k inzulínu, což vede k hyperglykémii. Mohou však také inhibovat účinek katecholaminů na glukoneogenezi a glykogenolýzu, což je spojeno s rizikem závažných hypoglykemických reakcí u diabetických pacientů. Kromě toho může kterýkoli z beta-adrenergních blokátorů maskovat adrenergní příznaky způsobené snížením hladin glukózy v krvi (včetně třesu, palpitace), čímž narušuje pacientovo včasné rozpoznání hypoglykemie. Selektivní beta1-adrenergní blokátory (včetně acebutololu, atenololu, betaxololu, bisoprololu, metoprololu) vykazují tyto účinky v menším rozsahu.

NSAID a vysoké dávky salicylátů inhibují syntézu prostaglandinu E (který inhibuje sekreci endogenního inzulínu) a tím zvyšují bazální sekreci inzulínu, zvyšují citlivost p-buněk pankreatu na glukózu; hypoglykemický účinek při současném užívání může vyžadovat úpravu dávky NSAID nebo salicylátu a / nebo inzulínu, zejména při dlouhodobém sdílení.

V současné době se vyrábí významný počet inzulínových přípravků, vč. odvozené z pankreasu zvířat a syntetizované genetickým inženýrstvím. Zvláštní přípravky pro léčbu inzulínem jsou geneticky modifikované vysoce čisté lidské inzulíny s minimální antigenicitou (imunogenní aktivitou) a analogy lidského inzulínu.

Inzulinové přípravky se vyrábějí ve skleněných injekčních lahvičkách, hermeticky uzavřených gumovými zátkami s hliníkovým chodem, zvláště tzv. inzulínové stříkačky nebo stříkačky. Při použití injekčních pera jsou přípravky ve speciálních lahvičkách (penfill).

Intranazální formy inzulínu a inzulínových přípravků pro perorální podávání se vyvíjejí. Při kombinaci inzulínu s detergentem a podávání ve formě aerosolu na nosní sliznici se účinná plazmatická hladina dosáhne tak rychle, jako při iv bolusu. Intenzální a perorální inzulinové přípravky jsou vyvíjeny nebo podstupovány v klinických studiích.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. B.G. Katsunga; per. z angličtiny od ed. EE Zvartau: ve 2 t. - M.-SPb.: Binom-Nevsky dialekt, 1998.- T. 2.- str. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: moderní aspekty diagnostiky a léčby / doktor; od ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 str. (Řada registrů léčiv ruského radaru).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Úloha inzulinové terapie při kompenzování diabetes mellitus // BC 2007.- T. 15.- č. 27 (308).- s. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakologie s formulací / Ed. V.M. Vinogradov., 4. vyd. Rev. SPb.: SpecLit, 2006.- str. 684-692.

Klinická farmakologie od Goodmana a Gilmana / Celkem celkem. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman a L. Limberd. Per. z angličtiny.- M.: Praktika, 2006.- str. 1286-1305.

Mashkovského Drogy: ve 2t-14th ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Klinická farmakologická příručka pro lékaře: Průvodce pro lékaře - SPb.: Foliant, 2001.- s. 562-570.

Racionální farmakoterapie onemocnění endokrinního systému a metabolických poruch: Ruce. pro praktiky / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova a další; celkem ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- str. 30-39. (Racionální farmakoterapie: příručka pro lékaře, V. 12).

Registru léčiv pacientů z Ruska / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- str. 68-72.

Sergeev P. V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptory fyziologicky účinných látek: Monografie. - M.-Volgograd: Sedm větrů, 1999.- str. 497-504.

Federální směrnice pro užívání drog (systém formulace) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VIII.- M.: ECHO, 2007.- str. 354-363.

Charkevich D.A. Pharmacology: Učebnice, 7. vydání, Pererab. a další. - M.: Geotar-Medicine, 2003.- str. 433-438.

USP vydávání informací. V. 1. - 23. vydání - Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Monopic Insulia

V posledních 10-15 letech byla vyvinuta řada technologií pro lepší čištění průmyslových inzulínů z velkých imunoaktivních nečistot. Pomocí gelchromatografického čištění bylo možné získat takzvaný mono-vrcholový inzulín (tj. Udávající jeden vrchol na chromatogramu) 98% čistotu. Jednosložkový inzulín, získaný chromatografií na DEAE-celulóze, je také čistší. Osvobozuje léčivo od 99% makromolekulárních nečistot.

Vysoce čisté inzulinové přípravky způsobují alergické reakce, stejně jako lipoatrofii, mnohem méně často, ale bohužel mají menší vliv na vývoj rezistence na inzulín. Protože vývoj diabetické mikroangiopatie je pro imunitní mechanismy stále důležitější, je důležité zjistit, jak léčba monokomponentními inzulíny ovlivňuje jejich vzhled a vývoj.

V současné době jsou pro klinické použití v naší zemi schváleny monopický inzulín monosuinzulin, suspenze inzulínu, dlouhá suspenze inzulínu a inzulínová suspenze inzulínu.

Monosuinzulin (Minsulin) má počátek, maximální a trvání účinku jsou stejné jako u suinzulinu. Může být neutrální nebo kyselý v závislosti na surovinách a technologiích.

Suspenze inzulínového semilongu, dlouhé a ultravysoké ve složení a parametry hypoglykemického účinku, se neliší od inzulinu domácí produkce skupiny ICS (respektive ICSI, ICS a ICSC).

Podle prvních výsledků klinického použití [Plyats OM, et al., 1984] monopické inzulínové přípravky urychlují kompenzace diabetu, snižují každodenní potřebu hormonu. V některých případech je možné snížit rezistenci na inzulín, eliminovat labilitu diabetu, snížit titr protilátek proti inzulínu. Monopické inzulínové přípravky mají statisticky významně méně alergenní vlastnosti, podle některých údajů poskytují dobrý terapeutický účinek na inzulínovou lipodystrofii.

Inzulínové přípravky jsou pacientům v okresní klinice podávány zdarma (stejně jako perorální hypoglykemie), které by měly být uchovávány v chladničce při teplotě 3-5 ° C, v oddělení, kde se obvykle uchovávají ovoce a ovoce, aniž by bylo v žádném případě možné zmrazení. Není možné injekčně injikovat inzulin, je nutné ohřívat láhev v dlaních na teplotu těla.

Před podáním injekční stříkačky protřepejte léky a promíchejte. Obvykle pacient podává injekci inzulínu. K tomu je při hospitalizaci, kdy je inzulin první předepsán, pacient trénován k provádění injekcí (sterilizace injekční stříkačky a jehel, souprava požadované dávky v injekční stříkačce apod.). Pacientovi je vysvětlen princip léčby až po prevenci komplikací inzulinové terapie a především prevenci a zástavu hypoglykemie.

Děti do 10 let, osoby s výrazně sníženým zrakem, osoby s tělesným postižením nebo osoby s mentálním postižením dostávají injekce od příbuzných a v případě, že takovou příležitost chybí - polyklinickou sestrou. Pacienti sami podepírují subkutánně inzulín na přední nebo vnější povrch stehna, do podkožní tkáně břicha. Pokud je injekce prováděna jinou osobou, může být droga injikována do ramen, v podkapulární oblasti, hýždě. Je velmi důležité, aby se místo injekce inzulinu změnilo s každou injekcí. Od počátku by se pacient měl zaměřit na nejpřísnější dodržování pravidel asepse.

"Diabetes", A.G. Mazowiecki

Inzulínové přípravky

Inzulin pro lékařské použití se získává z pankreasových žláz prasat a skotu. Nedávno vyvinuté biotechnologické metody pro získání lidského inzulínu. Získaná inzulinem genetického inženýrství je plně v souladu s aminokyselinovým rozsahem lidského inzulínu. Moderní metody umožňují získat purifikovaný (mono-vrchol - chromatograficky čištěný uvolněním "vrcholu" inzulínu), vysoce čisté (monokomponentní) a krystalické inzulínové přípravky. Zvyšuje se využití krystalického lidského inzulínu získaného pomocí genetického inženýrství. Z inzulínu živočišného původu je upřednostňován mono-vrcholový inzulín pocházející z pankreasu prasat.

V závislosti na stupni čištění jsou inzulíny živočišného původu rozděleny na mono-vrchol (MP) a monokomponentní (MK) (SMP - mono-pork SMP, monokomponentní SMK, GMP-monopické hovězí maso, SMC - monocoque beef). Přípravky pro lidské inzulíny jsou označeny písmenem H (v cizích přípravcích NM - z člověka - člověka).

Krátkodobě působící inzulinové přípravky - pro s / c, in / m a / v úvodu. Mají rychlý a relativně krátkodobý hypoglykemický účinek. Inzulíny s prodlouženým účinkem obsahují pouze p / a a / m; v / ne - ne! V případě stavů s diabetickou komedií a před komatózou se nepoužívají prodloužené.

Na dobu trvání: a) krátkodobě působící inzulínové přípravky začínají po 30 minutách, mechanické působení po 1,5-2 hodinách, celková doba trvání 4-6 hodin.

b) dlouhodobě působící inzulínové přípravky

- průměrné trvání: nástup po 1,5-2 hodinách, vrchol po 3-12 hodinách; celkové trvání 8-12 hodin;

- dlouhodobé působení: začátek 4-8 ​​hodin; vrchol po 8-18; celkové trvání

Zahraniční: a) krátký typ akce:

homorap (geneticky upravený inzulín)

Homorap - penfil ve formě stříkačkového pera;

aktropid NM - geneticky upravený

ankropid MK - monokomponentní prasečí inzulin

Humulin P (reguluje genetické inženýrství.

b) průměrné trvání:

iletin I pásek - krystalický vepřový inzulin.

c) dlouhodobě působící: krystalický bovinní inzulín s inzulínem - ultralentem; iletin suspenze lidského inzulínu; Humulin ullong.

V Rusku: I. 1) lidský inzulín je geneticky upraven (technologie rekombinantní DNA.

2) prodloužené prodloužení lidského inzulínu.

Ii. Vepřový inzulin je vysoce čistý, léčivý účinek je po 15-20 minutách, maximálně 2 hodiny, trvání účinku je 6-7 hodin.

III.Insulin-Semilong SMK s průměrnou dobou trvání účinku.

HORMONÁLNÍ ZAŘÍZENÍ (pokračování)

V kůře nadledvinek vzniká velké množství steroidních hormonů, které lze klasifikovat podle účinků:

1. Glukokortikoidy - mají výrazný účinek na metabolické procesy.

2. Mineralokortikoidy - mají převážně aktivitu zadržující sodík.

3. Pohlavní hormony (estrogeny a androgeny).

Úroveň sekrece GC závisí na kolísání koncentrace ACTH (produkované v předním laloku hypofýzy) a dosáhne maxima v časných ranních hodinách (příklad).

Hlavní HA je kortizol.

Farmakokinetika. Po uvolnění trvá aktivita přibližně 3 hodiny, inaktivace nastává v játrech, a to prostřednictvím tvorby párových sloučenin, vylučovaných ledvinami. GK způsobuje mnoho farmakologických účinků, protože ovlivňují všechny metabolické procesy v těle.

Výměna bílkovin. 1) Katabolický účinek. Zvýšit katabolické procesy v lymfoidních svalové, kostní tkáně, kůže, což vede ke snížení plazmatické bílkoviny (s výhodou, globulin), snížení svalové slabosti, osteoporóza, kožní atrofie. 2) Antianabolic. To ztěžuje začlenění aminokyselin do nově syntetizovaných proteinů. Naproti tomu dochází ke zvýšení syntézy proteinů v játrech (tvorba jaterních enzymů, zvýšení erytropoetinu) a zvýšení tvorby surfaktantu v plicích.

Výměna sacharidů stimulují glukoneogenezi v játrech (tvorba sacharidů z produktů metabolismu bílkovin), snižují propustnost buněčných membrán pro glukózu, což vede k rozvoji hyperglykémie, glykosurie až do vývoje steroidního diabetu.

Výměna lipidů. Prostřednictvím zvýšení sekrece inzulínu stimuluje lipogenezi - zvýšenou syntézu vyšších mastných kyselin a triglyceridů. Na druhou stranu inhibují příjem glukózy z tukových buněk, což vede k aktivaci lipolýzy (především na končetinách). Výsledkem těchto účinků je redistribuce podkožního tuku s nárůstem jeho ložisek v oblasti tváře, krku a ramen.

Výměna vody a elektrolytů způsobit zpoždění sodíku a vody v důsledku zvýšení jejich reabsorpce v distálních renálních tubulech, zvýšené vylučování draslíku.

Vyměňujte si - porušuje absorpci vápníku v střevě, zvyšuje jeho uvolňování z kostní tkáně a vylučování ledvin, což může vést k hypokalcemii a hyperkalcémii.

GK jsou výkonné protizánětlivý účinek (potlačují všechny 3 fáze zánětu). Inhibice změny je primárně spojena se stabilizací lysosomálních membrán. Inhibice exsudativních procesů je spojena s 1) inhibicí enzymu fosfolipázy 2, která se aktivuje, když jsou buňky poškozeny a přispívají k syntéze kyseliny arachidonové z fosfolipidů, což je naopak prekurzorem prostaglandinů a leukotrienů; 2) stabilizace membrán žírných buněk (snižuje uvolňování histaminu, serotoninu a dalších zánětlivých mediátorů); 3) snížení syntézy zánětlivých mediátorů, což vede k normalizaci propustnosti kapilár, inhibici migrace neutrofilů a makrofágů v zánětlivém ložisku a snížení jejich fagocytární aktivity. Stabilizace lysosomálních membrán a žírných buněk je spojena s potlačením aktivity hyaluronidázy, která způsobuje depolarizaci kyseliny hyaluronové. Inhibice proliferace je spojena s antianabolicheskim efektem, snížením koncentrace zánětlivých mediátorů, snižující macroergs tvorby inhiboval tvorbu fibroblastů, syntézu kolagenu. GK zpomaluje tvorbu jizvy (například jícnu jícnu).

Imunosupresivní účinek způsobená inhibice vývoje a funkce lymfoidních buněk, což vede k involuce limfidnoy tkáně (brzlíku, sleziny, lymfatických uzlin), lymfopenie s rozvojem. GK snižuje aktivitu součástí komplementového systému, porušuje interakci se žírnými buňkami, makrofágy, protože blokují uvolňování biologicky aktivních látek z nich. Potlačení reakce AG-AG porušuje syntézu protilátek.

Antishock. GC zvyšují citlivost receptorů na katecholaminy, zvyšují působení angiotensinu II na tlak a snižují vaskulární propustnost, způsobují zadržení sodíku a vody.

Antitoxické GC zvyšují odolnost těla vůči škodlivým účinkům exogenních a endogenních toxických látek: 1) snižují aktivitu fisfolipázy A2; 2) stabilizovat buněčné membrány a zabránit pronikání toxinů do tkání; 3) urychluje inaktivaci toxinů v játrech a jejich vylučování.

GK mají vliv na tvorba krve - kromě popsaných účinků na leukocyty zvyšují počet erytrocytů a krevních destiček.

Hypothermic účinek HA je způsoben 1) snížením kapilární permeability (snížení absorpce exogenních pyrogenů); 2) stabilizace BBB v důsledku inhibice hyaluronidázy (zhoršení transportu pyrogenů v CNS) 3) pokles koncentrace PD v hypotalamu (v oblasti termoregulačního centra).

Hlavní farmakologické účinky:

- imunosupresivní nebo antialergické

Bohužel, GK způsobuje vážné nežádoucí účinky:

1. trávicího traktu. Dystrofické změny v gastrointestinální sliznici: eroze, vředy (často asymptomatické, bezbolestné), komplikované krvácením a perforací. V srdci - 1) inhibice syntézy PD, která reguluje tvorbu hlenu a bikarbonátu a 2) katabolický, 3) antianabolický účinek

2 Endokrinní systém

- steroidní cukrovka (pokud se hladina cukru zvýší na pozadí, pak předepište s inzulínem)

- retardace růstu 1) GK - antagonisté somatotropních hormonů, 2) antianabolický účinek, zejména ve vztahu k kostní tkáni.

- zpoždění puberty

- menstruační poruchy

3 Kardiovaskulární systém

4 Centrální nervový systém

- porucha spánku, zvýšená excitabilita

5 Imunitní systém - deprese imunity, exacerbace chronických onemocnění. Nemůžete vstoupit do živých vakcín (BCG, polio atd.)

6 Muskuloskeletální systém

- osteoporóza, patologické zlomeniny

- kožní atrofie, stria, akné

9 Metabolické poruchy

- jako např. bolesti kloubů

1) specifické usazování podkožního tuku

- negativní bilance dusíku

- hypovitaminóza (GK urychluje biotransformaci vitaminů D, A, C, B atd.)

Většina komplikací zmizí po stažení léku. Nevratné jsou:

1. zpomalení růstu u dětí při použití GK> 1,5 roku

2. subkapsulární katarakta

3. steroidní diabetes.

Jedním z nejzávažnějších vedlejších účinků je sekundární nedostatečnost adrenál, která se projevuje po zrušení perparatova (HA ve vysokých dávkách inhibuje syntézu svých vlastních hormonů až do úplné atrofie kůry nadledvinek (to znamená, že substrát produkující GC zmizí)).

Glukokortikoidní zrušení syndrom

Závažnost syndromu závisí na stupni potlačení funkce kůry nadledvin. V mírných případech po zrušení HA u pacientů se slabostí, únavou, svalovou bolestí, exacerbací základního onemocnění. V závažných případech se rozvíjí klasická addisonická krize, která se projevuje zvracením, kolapsem, křečemi, smrtí při akutním kardiovaskulárním selhání.

Prevence sekundární adrenální nedostatečnosti:

1. Při jmenování GC je třeba vzít v úvahu cirkadiánní rytmus jejich výroby (s výjimkou mimořádných podmínek), tj. většina dávky je předepsána ráno.

2. Po obdržení zrušení HA o více než 10 dnů k vytvoření zúžení (v množství několika týdnů až několika měsíců snížit dávku prednisonu 2,5-5 mg jednou za 3-5 dní, s delší hřiště - 2,5 mg každých 1-3 týdny).

3. Při mírném dodatečném zatížení nadledvin (menší chirurgie, fyzické, neuropsychologické přetížení) na pozadí nedostatečnosti kůry nadledvin je nutné zvýšit dávku prednisolonu 1,5-2krát denně před zátěží a snížit na předchozí den po jeho ukončení. Při vysokém zatížení se dávka HA několikrát zvyšuje.

194.48.155.252 © studopedia.ru není autorem materiálů, které jsou zveřejněny. Ale poskytuje možnost volného využití. Existuje porušení autorských práv? Napište nám | Zpětná vazba.

Zakázat adBlock!
a obnovit stránku (F5)
velmi potřebné

Klasifikace inzulinových přípravků

Insuliny jsou obvykle klasifikovány podle původu (hovězí, prasečí, lidský, stejně jako analogy lidského inzulínu) a trvání účinku.

V závislosti na výrobních zdrojích se rozlišují inzulíny živočišného původu (zejména vepřové inzulínové přípravky), polosyntetické preparáty lidského inzulínu (získané z vepřového inzulínu enzymatickou transformací), lidské inzulínové přípravky (DNA-rekombinantní, produkované genetickým inženýrstvím).

Pro lékařské použití inzulínu dříve získaný převážně z pankreatických žláz skotu, pak z vepřových pankreatických žláz, vzhledem k tomu, že prase inzulín je blíže k lidskému inzulínu. Protože bovinní inzulín, který se liší od lidských tří aminokyselin, často způsobuje alergické reakce, dnes se prakticky nepoužívá. Prasečí inzulín, který se liší od lidské aminokyseliny, je méně pravděpodobné, že způsobí alergické reakce. U inzulínových léčivých přípravků, pokud není dostatečné čištění, mohou být přítomny nečistoty (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteiny, polypeptidy), které mohou způsobit různé vedlejší reakce. Moderní technologie umožňují získat purifikovaný (mono-vrchol-chromatograficky vyčištěný s uvolňováním "vrcholu" inzulínu), vysoce čisté (monokomponentní) a krystalické inzulínové přípravky. Ze zvířecích inzulínových přípravků se upřednostňuje mono-vrchol inzulinu odvozeného od slinivky břišní. Inzulín získaný genetickým inženýrstvím je plně v souladu s aminokyselinovým složením lidského inzulínu. [19, s. 5]

Aktivita inzulínu je stanovena biologickou metodou (schopností snižovat hladinu glukózy v krvi u králíků) nebo fyzikálně chemickou metodou (elektroforézou na papíře nebo chromatografií na papíře). Pro jednu jednotku účinku nebo mezinárodní jednotku se aktivita 0,04082 mg krystalického inzulínu. Lidská slinivka obsahuje až 8 mg inzulínu (přibližně 200 U).

Inzulínové přípravky (viz tabulka 9) jsou rozděleny na krátké a ultra krátké léky po dobu trvání účinku - napodobují normální fyziologickou sekreci inzulínu pankreasem v reakci na stimulaci, léky s průměrnou dobou trvání a léky s dlouhodobým účinkem - napodobují bazální sekreci inzulínu, (kombinace obou akcí).

Tabulka 9 - Charakteristika inzulinových přípravků

Ultra krátký inzulín

Insulin lispro (Humalog), inzulín aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), inzulín glulisin (Apidra)

Za 10-20 minut

Krátkodobě působící inzulíny

Inzulín rozpustný [Human Genetic Engineering] (Actrapid HM, Gensulin P Rinsulin R, Humulin Pravidelné), inzulín-rozpustný [lidský polosyntetický] (Biogulin P Humodar R), inzulin-rozpustný [vepřové monokomponentní] (Actrapid MC Monodar, Monosuinsulin MK ).

Za 30-60 minut

Inzulíny střední délky

Inzulín Isophane [Human Genetic Engineering] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N, Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH), isofan inzulínu [lidský polosyntetický] (Biogulin H Humodar B), inzulin-isofan (monokomponent prasete) (Monodar B, Protafan MS), suspenze sloučeniny inzulinu a zinku (Monotard MS)

Inzulíny s dlouhodobým účinkem

Inzulín glargin (Lantus), inzulín detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombinované inzulinové přípravky (dvoufázové přípravky)

Inzulín dvoufázové [lidských semisyntetické] (Biogulin 70 třicettiny Humodar K25), dvoufázová inzulínu [Human Genetic Engineering] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), inzulín aspart bifázické (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Insuliny s velmi krátkou dobou působení jsou analogy lidského inzulínu. Je známo, že endogenní inzulín v buňkách pankreatu B, stejně jako molekuly hormonu ve vyráběných inzulínových roztokech s krátkým účinkem jsou polymerovány a jsou hexamery. Po subkutánním podání se hexamerické formy vstřebávají pomalu a vrchol koncentrace hormonu v krvi, podobně jako zdravý člověk po jídle, nemůže být vytvořen. První analog inzulinu s krátkým účinkem, který se absorbuje ze subkutánní tkáně třikrát rychleji než lidský inzulín, byl lispro inzulín. Inzulin lispro je derivát lidského inzulínu, získaný výměnou dvou aminokyselinových zbytků v molekule inzulínu (lysin a prolin v polohách 28 a 29 řetězce B). Modifikace molekuly inzulínu narušuje tvorbu hexamerů a zajišťuje rychlý tok léčiva do krve. Téměř okamžitě po subkutánním podání v tkáních se molekuly inzulínu lispro ve formě hexamerů rychle disociují do monomerů a vstupují do krve. Jiný analog inzulínu - inzulínu aspart - byl vytvořen nahrazením prolinu v pozici B28 záporně nabitou kyselinou asparagovou. Stejně jako inzulín lispro se po subkutánním podání také rychle rozkládá na monomery. U inzulínu glulisin také přispívá k rychlejší absorpci aminokyseliny asparagin lidského inzulínu v poloze B3 pro lysin a lysin v poloze B29 pro kyselinu glutamovou. Inzulínové analogy s velmi krátkým účinkem mohou být podávány bezprostředně před jídlem nebo po jídle.

Krátkodobě působící inzulíny (také nazývané rozpustné) jsou roztoky v pufru s neutrálními hodnotami pH (6,6-8,0). Jsou určeny k subkutánnímu, méně často intramuskulárnímu podání. V případě potřeby se také podávají intravenózně. Mají rychlý a relativně krátký hypoglykemický účinek. Účinek po podkožní injekci nastane po 15-20 minutách, po 2 hodinách dosáhne maxima; celková doba trvání účinku je přibližně 6 hodin. Používají se hlavně v nemocnici při stanovení dávky inzulínu potřebné pro pacienta a také při rychlém (naléhavém) účinku - u diabetické komady a prekoma. Při intravenózním podání je T1 / 2 5 minut, a proto se v diabetické ketoacidotní komatu podává inzulin intravenózně. Krátkodobě působící inzulínové přípravky se také používají jako anabolické látky a předepisují se zpravidla v malých dávkách (4-8 IU 1-2krát denně).

Inzulíny se středně dlouhou dobou působení jsou méně rozpustné, pomalu se vstřebávají ze subkutánní tkáně, což má za následek delší účinek. Prodloužený účinek těchto léčiv se dosahuje přítomností speciálního prolongátora - protaminu (izofanu, protágu, bazálu) nebo zinku. Zpomalení absorpce inzulínu v přípravcích obsahujících suspenzi inzulínové sloučeniny zinku v důsledku přítomnosti krystalů zinku. NPH-inzulin (neutrální protamin Hagedorn nebo isofan) je suspenzí sestávající z inzulínu a protaminu (protamin je protein izolovaný z rybího mléka) ve stechiometrickém poměru.

Mezi dlouhodobě působící inzulíny patří inzulín glargin - analogický lidský inzulín, získaný DNA rekombinantní technologií - prvním inzulínovým léčivem, který nemá výrazný vrchol účinku. Inzulínu glargin se vyrábí dvěma modifikacemi inzulínové molekuly na: substituce v poloze 21 A-řetězce (asparagin), do glycinové a přidáním dvou argininových zbytků na C-konec B-řetězce. Lék je čirý roztok s pH 4. Kyselé pH stabilizuje inzulinové hexamery a poskytuje dlouhou a předvídatelnou absorpci léku ze subkutánní tkáně. Avšak kvůli kyselému pH nelze inzulín glargin kombinovat s krátkodobě působícími inzulíny, které mají neutrální pH. Jednorázová injekce inzulínu glargin poskytuje 24hodinovou kontrolu glykémie bez vrcholů. Většina inzulínových přípravků má "vrchol" účinku, vyznačený, když koncentrace inzulinu v krvi dosáhne maxima. Inzulin glargin nemá výrazný vrchol, protože se uvolňuje do krevního řečiště relativně konstantní rychlostí. [19, s. 8-9]

Inzulínové přípravky s prodlouženým účinkem jsou dostupné v různých lékových formách, které mají hypoglykemický účinek s různou dobou trvání (od 10 do 36 hodin). Prodloužený účinek snižuje počet denních injekcí. Obvykle se vyrábějí ve formě suspenzí, které se podávají pouze subkutánně nebo intramuskulárně. U diabetických komatických a předkomatózních stavů se nepoužívají dlouhodobé léky.

Kombinované inzulinové přípravky jsou suspenze sestávající z neutrálního rozpustného inzulínu s krátkým účinkem a inzulín-isofanu (střední doba trvání účinku) v určitých poměrech. Tato kombinace inzulínů s různou dobou trvání účinku v jednom přípravku umožňuje pacientovi ušetřit dvě injekce samostatným užíváním léků. [19, s. 10]