Perorální hypoglykemické přípravky

  • Hypoglykemie

MD, prof. Lobanová E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykemické nebo antidiabetické léky jsou léky, které snižují hladinu glukózy v krvi a používají se k léčbě diabetu.

Spolu s inzulínem, které jsou vhodné pouze pro parenterální použití, existuje řada syntetických sloučenin, které mají hypoglykemický účinek a jsou účinné při orálním podání. Tyto léky mají hlavní použití u diabetes mellitus typu 2.

Perorální hypoglykemické (hypoglykemické) látky jsou klasifikovány podle hlavního mechanismu hypoglykemického účinku:

Léky, které zvyšují sekreci inzulínu:

- deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinidy (nateglinid, repaglinid).

Léky, které zvyšují především citlivost periferních tkání na inzulín (senzibilizátory):

- biguanidy (buformin, metformin, fenformin);

- thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon).

Léky, které interferují s absorpcí sacharidů ve střevech:

- inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol).

Hypoglykemické vlastnosti derivátů sulfonylmočoviny byly náhodně objeveny. Schopnost sloučenin této skupiny vykazovat hypoglykemický účinek byla objevena v padesátých letech minulého století, kdy byl pozorován pokles hladiny glukózy v krvi u pacientů, kteří dostávali antibakteriální přípravky obsahující sulfanilamid pro léčbu infekčních onemocnění. V tomto ohledu bylo zahájeno hledání sulfonamidových derivátů s výrazným hypoglykemickým účinkem a byla provedena syntéza prvních sulfonylmočovinových derivátů, které by mohly být použity pro léčbu diabetes mellitus. Prvními takovými léky byly karbamid (Německo, 1955) a tolbutamid (USA, 1956). Současně se tyto deriváty sulfonylmočoviny začaly používat v klinické praxi. V 60-70 letech XX století. Byly objeveny přípravky sulfonylmočoviny druhé generace. První představitel druhé generace sulfonylmočoviny - glibenklamidem - začal být používán k léčbě diabetu v roce 1969, v roce 1970 začal používat glibornurid, 1972 - glipizidu. Téměř současně se objevil gliclazid a glikvidon.

V roce 1997 byl pro léčbu diabetu povolen repaglinid (skupina meglitinidů).

Historie aplikace biguanidů se datuje do středověku, kdy byla k léčbě diabetu používána rostlina Galega officinalis (francouzská lilie). Na počátku 19. století byl z této rostliny izolován alkaloid galegin (isoamylenguanidin), ale ve své čisté formě se ukázal jako velmi toxický. V letech 1918-1920 Byly vyvinuty první léky - deriváty guanidinu - biguanidy. Následkem toho, kvůli objevu inzulinu, pokusy o léčbu diabetes mellitus s biguanidy vybledly do pozadí. Biguanidy (fenformin, buformin, metformin) byly do klinické praxe zavedeny teprve v letech 1957-1958. po sulfonylmočovinových derivátech první generace. Prvním lékem této skupiny je fenformin (kvůli výraznému vedlejšímu účinku - rozvoji laktátové acidózy - byl zanedbatelný). Buformin, který má relativně slabý hypoglykemický účinek a potenciální nebezpečí laktátové acidózy, byl rovněž přerušený. V současné době se z skupiny biguanid používá pouze metformin.

Thiazolidindiony (glitazony) také vstoupili do klinické praxe v roce 1997, první léky schválené pro použití jako hypoglykemické činidlo, troglitazone bylo, ale v roce 2000 to bylo zakázáno kvůli vysoké hepatotoxicity. K dnešnímu dni jsou v této skupině užívány dvě léky - pioglitazon a rosiglitazon.

Akce sulfonylmočoviny spojené zejména se stimulací beta buněk pankreatu, doprovázené mobilizací a zvýšeným uvolňováním endogenního inzulínu. Hlavním předpokladem pro projev jejich účinku je přítomnost funkčně aktivních beta buněk v pankreatu. Na membráně beta buněk jsou sulfonylmočovinové deriváty vázány na specifické receptory spojené s draslíkovými kanály závislými na ATP. Gen klonu sulfonylmočoviny je klonován. Bylo zjištěno, že klasický receptor s vysokou afinitou sulfonylmočoviny (SUR-1) je protein s molekulovou hmotností 177 kDa. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylmočoviny se glimepirid váže na jiný protein konjugovaný s draslíkovými kanály závislými na ATP a má molekulovou hmotnost 65 kDa (SUR-X). Kromě toho kanálu K 6.2 obsahuje intramembránovou podjednotku Kir 6.2 (protein s molekulovou hmotností 43 kDa), která je zodpovědná za transport iontů draslíku. Předpokládá se, že v důsledku této interakce dochází k "uzavření" draslíkových kanálů beta buněk. Zvýšení koncentrace iontů K + uvnitř buňky přispívá k depolarizaci membrán, otevření potenciálně závislých kanálů Ca2 + a zvýšení intracelulárního obsahu iontů vápníku. Výsledkem je uvolnění inzulínu z beta buněk.

Při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylmočoviny zmizí jejich počáteční stimulační účinek na sekreci inzulínu. Předpokládá se, že toto je způsobeno snížením počtu receptorů na buňkách beta. Po přerušení léčby se obnoví reakce beta buněk na užívání léčiv v této skupině.

Některé léky sulfonylmočoviny mají také extrapankreatický účinek. Extrapanktické účinky nemají klinický význam, zahrnují zvýšení citlivosti tkání závislé na inzulínu vůči endogennímu inzulínu a snížení tvorby glukózy v játrech. Mechanismus těchto účinků, je vzhledem k tomu, že tyto léky (zejména glimepiridu) zvýšit počet inzulín citlivost receptorů na cílových buňkách, zvýšení interakce inzulín-receptor, se snižuje postreceptor signální transdukci.

Kromě toho existují důkazy, že deriváty sulfonylmočoviny stimulují uvolňování somatostatinu a tím inhibují sekreci glukagonu.

I generace: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid.

II generace: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generace: glimepirid.

V současné době se v Rusku prakticky nepoužívají přípravky sulfonylmočoviny I generace.

Hlavní rozdíl mezi léky druhé generace a deriváty sulfonylmočoviny první generace je jejich větší aktivita (50 až 100krát), která jim umožňuje používat nižší dávky a snižuje tak pravděpodobnost nežádoucích účinků. Jednotliví zástupci hypoglykemických sulfonylmočovinových derivátů první a druhé generace se liší aktivitou a snášenlivostí. Takže denní dávka léků první generace - tolbutamid a chlorpropamid - 2 a 0,75 g; a preparáty II generace - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Přípravky druhé generace jsou pacientům lépe tolerovány.

Sulfonylmočoviny mají různou závažnost a trvání účinku, což určuje volbu léků pro jmenování. Nejvýraznějším hypoglykemickým účinkem všech derivátů sulfonylmočoviny je glibenklamid. Používá se jako reference pro hodnocení hypoglykemického účinku nově syntetizovaných léčiv. Silný hypoglykemický účinek glibenklamidu je způsoben skutečností, že má nejvyšší afinitu k ATP-dependentním draslíkovým kanálům beta buněk pankreatu. V současné době glibenclamid vyrábí ve formě obvyklých lékových forem, a v podobě mikronizované formě - drcený zvláštním způsobem tvar glibenklamidu pro optimální farmakokinetické a farmakodynamického profilu vzhledem k rychlé a úplné absorpci (biologická dostupnost - asi 100%) a dává možnost použití léčiva v menší dávky.

Gliklazid je po podání glibenklamidu druhým nejčastěji předepisovaným perorálním hypoglykemickým přípravkem. Vedle skutečnosti, že gliclazid má hypoglykemický účinek, zlepšuje hematologické parametry, reologické vlastnosti krve a má pozitivní účinek na systém hemostázy a mikrocirkulace; zabraňuje rozvoj mikrovaskulitidy, vč. poškození sítnice; inhibuje agregaci destiček, významně zvyšuje relativní index disagregace, zvyšuje heparin a fibrinolytickou aktivitu, zvyšuje toleranci vůči heparinu a také vykazuje antioxidační vlastnosti.

Glikvidon je lék, který lze předepisovat pacientům se středně závažnou poruchou funkce ledvin, protože pouze 5% metabolitů je eliminováno ledvinami, zbytek (95%) ve střevech.

Glipizid, který má výrazný účinek, je z hlediska hypoglykemických reakcí minimální, protože se nehromadí a nemá aktivní metabolity.

Perorální antidiabetika jsou hlavními léky pro léčbu diabetes mellitus typu 2 (nejsou závislé na inzulínu) a jsou obvykle předepisovány pacientům starším 35 let bez ketoacidózy, nutričních nedostatků, komplikací nebo souběžných onemocnění vyžadujících okamžitou inzulínovou léčbu.

Sulfonylmočoviny se nedoporučují u pacientů, kteří mají správnou dietu denní potřebu inzulínu vyšší než 40 U. Také nejsou předepsány pacientům s těžkými formami diabetes mellitus (s těžkým deficitem beta-buněk) s anamnézou ketózy nebo diabetické kómy s hyperglykémií nad hladinou 13,9 mmol / l (250 mg%) na prázdném žaludku a vysokou glukozurií na pozadí dietní terapie.

Přechod na léčbu sulfonylmočovinovými pacienty s diabetes mellitus, kteří jsou na léčbě inzulínem, je možný, pokud jsou poruchy metabolismu sacharidů kompenzovány při dávkách inzulínu méně než 40 U / den. U dávek inzulinu až do 10 IU / den můžete okamžitě přepnout na léčbu sulfonylmočovinami.

Dlouhodobé užívání sulfonylmočovinových derivátů může způsobit rozvoj rezistence, kterou lze překonat kombinovanou terapií s inzulinovými přípravky. Při diabetu typu 1, inzulínové přípravky kombinaci s sulfonylmočovin je možné snížit denní požadavky na inzulínu a zlepšuje průběh onemocnění, včetně zpomalení progrese retinopatie, což do jisté míry je spojené s aktivitou angioproteguoe sulfonylmočovin (zejména II generace). Existují však náznaky jejich možného aterogenního účinku.

Kromě toho se, že deriváty sulfonylmočoviny v kombinaci s inzulinem (sekvence považovány za vhodné, je-li stav pacienta nezlepší při přiřazování více než 100 jednotek inzulínu za den), někdy v kombinaci s biguanidy a acarbosy.

Při použití sulfonamidové hypoglykemická léčiva by měla být za to, že antibakteriální sulfonamidy, nepřímé antikoagulancia, fenylbutazon, salicyláty, ethionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid inhibují metabolismus a zvýšit efektivitu (možná hypoglykémii). Při kombinaci deriváty sulfonylmočoviny s thiazidová diuretika (. Hydrochlorothiazid, atd.), A CCB (. Nifedipin, diltiazem, atd.) Ve vysokých dávkách dochází k antagonismu - thiazidy inhibovat účinek deriváty sulfonylmočoviny v důsledku otevření draslíkových kanálů, a CCL narušit tok vápenatých iontů v beta-buňkách slinivky břišní žlázy.

Deriváty sulfonylmočoviny zvyšují účinek a intoleranci alkoholu, pravděpodobně kvůli zpožděné oxidaci acetaldehydu. Antabus-podobné reakce jsou možné.

Všechny sulfonamidové hypoglykemické léky se doporučují užívat 1 hodinu před jídlem, což přispívá k výraznějšímu poklesu glykémie postprandiální (po jídle). V případě závažných projevů dyspeptických jevů se doporučuje používat tyto léky po jídle.

Nežádoucí účinky deriváty sulfonylmočoviny, kromě hypoglykémie jsou dyspeptických poruchy (včetně nevolnost, zvracení, průjem), cholestatické žloutenky, přírůstek tělesné hmotnosti, reverzibilní leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, aplastická a hemolytická anémie, alergických reakcí (vč svědění, erytém, dermatitida).

Použití sulfonylmočovin v těhotenství se nedoporučuje, protože většina z nich patří do třídy C od FDA (Food and Drug Administration, USA), místo toho jim je předepsána inzulinová terapie.

U starších pacientů se nedoporučuje užívat léky s dlouhodobým účinkem (glibenklamid) kvůli zvýšenému riziku hypoglykemie. V tomto věku je vhodnější používat deriváty krátkého rozsahu - gliklazid, glykvidon.

Meglitinidy - Prandiální regulátory (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivát kyseliny benzoové. I přes rozdíl v chemické struktuře ze sulfonylmočovin, ale také blokuje ATP-dependentní draslíkové kanály v membránách funkčně aktivních beta-buněk ostrůvků slinivky břišní aparátu, způsobuje depolarizaci a otevření kalciových kanálů, a tím indukuje inzulínu incretion. Inzulinotropní reakce na příjem potravy se rozvíjí do 30 minut po aplikaci a je doprovázena snížením hladiny glukózy v krvi během jídelního období (koncentrace inzulinu se mezi jídly nezvyšuje). Stejně jako deriváty sulfonylmočoviny je hlavním vedlejším účinkem hypoglykemie. S opatrností je repaglinid předepsán pacientům s jaterní a / nebo renální insuficiencí.

Nateglinid je derivát D-fenylalaninu. Na rozdíl od jiných perorálních hypoglykemických látek je účinek nateglinidu na sekreci inzulínu rychlejší, ale méně perzistentní. Nateglinid se používá hlavně ke snížení postprandiální hyperglykémie u diabetu 2. typu.

Biguanidy, který začal být používán k léčbě diabetes mellitus 2. typu v 70. letech 20. století, nezpůsobuje sekreci inzulínu pankreatickými beta buňkami. Jejich účinek je určen především potlačením glukoneogeneze v játrech (včetně glykogenolýzy) a zvýšením využití glukózy periferními tkáněmi. Také inhibují inaktivaci inzulínu a zlepšují jeho vazbu na inzulínové receptory (což zvyšuje absorpci glukózy a její metabolismus).

Biguanidy (na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny) nesnižuje hladinu glukózy v krvi u zdravých lidí a pacientů s diabetem typu 2 po hladovění přes noc, ale to zvyšuje významně omezit postprandiální aniž by docházelo k hypoglykémii.

Hypoglykemické biguanidy - metformin a další - je také použit u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Kromě hypoglykemického účinku, biguanidy dlouhodobé užívání má pozitivní vliv na metabolismus lipidů. Léčiva v této skupině inhibuje lipogenezí (proces, při kterém glukóza a jiné látky se převedou v těle na mastné kyseliny), aktivovat lipolýzu (proces trávení tuků, zejména obsažené v tukových triglyceridů na své základní mastných kyselin enzymu lipázy), sníženou chuť k jídlu, podporují ztráta hmotnosti. V některých případech je jejich užívání doprovázeno snížením obsahu triglyceridů, cholesterolu a LDL (stanoveno na prázdný žaludek) v krevním séru. U diabetes mellitus typu 2 jsou poruchy metabolismu uhlohydrátů spojeny s výraznými změnami metabolismu lipidů. Takže 85-90% pacientů s diabetes mellitus typu 2 má zvýšenou tělesnou hmotnost. Proto s kombinací nadváhy a diabetes mellitus typu 2 jsou uvedeny léky normalizující metabolismus lipidů.

Indikace pro léčbu biguanidem je diabetes mellitus typu 2 (zejména v případech zahrnujících obezitu) s neúčinností dietní terapie a také s neúčinností léků sulfonylmočoviny.

Při absenci inzulínu se účinek biguanidů nezobrazuje.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání léčiv v této skupině.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání určitých léků v této skupině.

Biguanidy jsou kontraindikovány v přítomnosti acidózy a tendence k ní (provokují a zvyšují akumulaci laktátu), v podmínkách doprovázených hypoxií (včetně srdečního a respiračního selhání, akutní fáze infarktu myokardu, akutní nedostatečnost cerebrálního oběhu, anémie) atd.

Vedlejší účinky pozorované biguanidy častěji než sulfonylmočoviny (20% vs. 4%), především tento nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu :. kovovou pachuť v ústech, dyspepsie atd rozdíl sulfonylmočoviny, hypoglykémie při uplatňování biguanidy (např. Metformin a) se vyskytuje velmi vzácně.

Laktátové acidózy, někdy objevit při užívání metformin, jen k vážným komplikacím, by však neměl být podáván metformin v selhání ledvin a podmínek, které mohou vést k jejímu rozvoji - poruchy funkce ledvin a / nebo jater, srdeční selhání, plicní patologie.

Biguanidy by neměly být podávány současně s cimetidinem, protože se vzájemně konkurují v procesu tubulární sekrece v ledvinách, což může vést k kumulaci biguanidů, navíc cimetidin snižuje biotransformaci biguanidů v játrech.

Kombinace glibenklamidu (derivát sulfonylmočoviny druhé generace) a metforminu (biguanidu) optimálně kombinuje jejich vlastnosti a umožňuje dosáhnout požadovaného hypoglykemického účinku při nižších dávkách každého léku a snižuje riziko nežádoucích účinků.

Od roku 1997 zahrnuje klinickou praxi thiazolidindiony (glitazony), Chemická struktura je založena na thiazolidinovém kruhu. Tato nová skupina antidiabetik obsahuje pioglitazon a rosiglitazon. Léky této skupiny zvyšují citlivost cílových tkání (svalů, tukové tkáně, jater) na inzulín, nižší syntézu lipidů ve svalových a tukových buňkách. Tiazolidindiony jsou selektivními agonisty receptoru PPARγ (receptor-gama aktivovaný peroxizomovým proliferátorem). U lidí se tyto receptory nacházejí v "cílových tkáních", které jsou nezbytné pro působení inzulínu: v tukové tkáni, kostním svalu a játrech. PPARγ nukleární receptory regulují transkripci genů odpovědných za inzulín, které se podílejí na kontrole tvorby, transportu a využití glukózy. Kromě toho se na metabolismu mastných kyselin podílejí geny citlivé na PPARγ.

Aby byl thiazolidindiony účinný, je nutná přítomnost inzulínu. Tyto léky snižují inzulinovou rezistenci periferních tkání a jater, zvyšují spotřebu glukózy závislé na inzulínu a snižují uvolňování glukózy z jater; snížit průměrné hladiny triglyceridů, zvýšit koncentraci HDL a cholesterolu; zabránit hyperglykémii na prázdném žaludku a po jídle, stejně jako glykosylaci hemoglobinu.

Inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol) inhibují rozpad poly- a oligosacharidů, což snižuje tvorbu a vstřebávání glukózy ve střevě a brání tak vzniku postprandiální hyperglykémie. Nezměněné sacharidy užívané s jídlem vstupují do dolních úseků malého a hrubého střeva, zatímco absorpce monosacharidů se prodlužují na 3-4 hodiny. Na rozdíl od sulfonamidových hypoglykemických přípravků nezvyšují uvolňování inzulínu, a proto nezpůsobují hypoglykemii.

Významnou úlohu v pozitivním účinku akarbózy na metabolismus glukózy patří do peptidu GLP-1 (GLP-1), který je syntetizován ve střevě (na rozdíl od glukagonu syntetizovaného pankreatickými buňkami) a uvolňován do krevního oběhu v reakci na příjem potravy.

Ukázalo se, že dlouhodobá léčba akarbózou je spojena s významným snížením rizika vzniku srdečních komplikací aterosklerotické povahy. Inhibitory alfa-glukosidázy se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami. Počáteční dávka je 25-50 mg bezprostředně před jídlem nebo během jídla a může se postupně zvyšovat (maximální denní dávka 600 mg).

Indikace pro stanovení inhibitorů alfa-glukosidázy jsou diabetes mellitus 2. typu s neúčinností dietní terapie (její průběh musí být nejméně 6 měsíců), stejně jako diabetes mellitus 1. typu (jako součást kombinované léčby).

Přípravky této skupiny mohou způsobit dyspeptické jevy způsobené narušením trávení a absorpcí sacharidů, které se metabolizují v tlustém střevě za vzniku mastných kyselin, oxidu uhličitého a vodíku. Proto jmenování inhibitorů alfa-glukosidázy vyžaduje přísné dodržování stravy s omezeným obsahem komplexních sacharidů, včetně sacharóza.

Akarbózu lze kombinovat s jinými antidiabetiky. Neomycin a Kolestiramin zvyšují účinek akarbózy, přičemž zvyšují frekvenci a závažnost vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu. Při kombinaci s antacidami, adsorbenty a enzymy, které zlepšují trávicí proces, se snižuje účinnost akarbózy.

Skupina hypoglykemických činidel tak zahrnuje řadu účinných léků. Mají jiný mechanismus účinku, liší se ve farmakokinetických a farmakodynamických parametrech. Znalost těchto funkcí dovoluje lékaři, aby provedl nejvíce individuální a správnou volbu terapie.

Ametov A.S. Regulace sekrece inzulinu u normální a diabetes mellitus typu 2: role inkretinů // BC - T. 14.- 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvojitý praktický účinek inhibitoru akarbózy - alfa-glukosidázy // Farmateka.- 2004.- č. 5, s. 39-43.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Úloha a místo přípravku Avandia při prevenci diabetes mellitus typu 2 // BC.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Léčba diabetes mellitus 2. typu - BC.- 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablety pro léčbu diabetes mellitus 2. typu - BC.- 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinická farmakologie od Goodmana a Gilmana / Celkem celkem. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman a L. Limberd. Per. z angličtiny.- M.: Praktika, 2006.- str. 1305-1310.

Mashkovského Léčiva: ve 2t-14th ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- str. 17-25.

Mashkovského Drogy XX století.- 1998.- str. 72, 73.

Mikhailov I.B. Příručka lékaře klinické farmakologie: příručka pro lékaře - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin je jediný biguanid se širokou škálou akcí, které IDF doporučuje jako lék první volby // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionální farmakoterapie onemocnění endokrinního systému a metabolismu: Ruce. pro praktiky / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova a další; celkem ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko, M.: Litterra, 2006.- str. 40-59.- (Racionální farmakoterapie: série příruček pro praktiky, V. 12).

Registrace léčivých přípravků v Rusku Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- str. 72-76.

Farmakologie s formulací: Učebnice pro lékařské a farmaceutické školy a vysoké školy / Ed. V.M. Vinogradov, 4. vyd., Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- 693-697.

Federální směrnice pro užívání drog (systém formulace) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- str. 360-365.

Charkevich D.A. Farmakologie: učebnice. ed., pererab. a další..- M.: Geotar-Med, 2002.- str. 433-443.

Farmakologická skupina - Hypoglykemické syntetické a jiné prostředky

Přípravky pro podskupiny jsou vyloučeny. Povolit

Popis

Hypoglykemické nebo antidiabetické léky jsou léky, které snižují hladinu glukózy v krvi a používají se k léčbě diabetu.

Spolu s inzulínem, které jsou vhodné pouze pro parenterální použití, existuje řada syntetických sloučenin, které mají hypoglykemický účinek a jsou účinné při orálním podání. Tyto léky mají hlavní použití u diabetes mellitus typu 2.

Perorální hypoglykemické (hypoglykemické) látky lze rozdělit takto:

- deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinidy (nateglinid, repaglinid);

- biguanidy (buformin, metformin, fenformin);

- thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol);

Hypoglykemické vlastnosti derivátů sulfonylmočoviny byly náhodně objeveny. Schopnost sloučenin této skupiny vykazovat hypoglykemický účinek byla objevena v 50. letech, kdy byl pozorován pokles hladiny glukózy v krvi u pacientů, kteří dostávali antibakteriální sulfanilamidové přípravky k léčbě infekčních onemocnění. V tomto ohledu začalo hledat sulfonamidové deriváty s výrazným hypoglykemickým účinkem v padesátých letech. Byla provedena syntéza prvních sulfonylmočovinových derivátů, které by mohly být použity pro léčbu diabetu. Prvními takovými léky byly karbamid (Německo, 1955) a tolbutamid (USA, 1956). Na počátku 50. let. tyto deriváty sulfonylmočoviny se začaly používat v klinické praxi. V 60-70 letech Byly objeveny přípravky sulfonylmočoviny druhé generace. První představitel druhé generace sulfonylmočoviny - glibenklamidem - začal být používán k léčbě diabetu v roce 1969, v roce 1970 začal používat glibornurid, 1972 - glipizidu. Téměř současně se objevil gliclazid a glikvidon.

V roce 1997 byl pro léčbu diabetu povolen repaglinid (skupina meglitinidů).

Historie aplikace biguanidů se datuje do středověku, kdy byla k léčbě diabetu používána rostlina Galega officinalis (francouzská lilie). Na počátku 19. století byl z této rostliny izolován alkaloid galegin (isoamylenguanidin), ale ve své čisté formě se ukázal jako velmi toxický. V letech 1918-1920 Byly vyvinuty první léky - deriváty guanidinu - biguanidy. Následkem toho, kvůli objevu inzulinu, pokusy o léčbu diabetes mellitus s biguanidy vybledly do pozadí. Biguanidy (fenformin, buformin, metformin) byly do klinické praxe zavedeny teprve v letech 1957-1958. po sulfonylmočovinových derivátech první generace. Prvním lékem této skupiny je fenformin (kvůli výraznému vedlejšímu účinku - rozvoji laktátové acidózy - byl zanedbatelný). Buformin, který má relativně slabý hypoglykemický účinek a potenciální nebezpečí laktátové acidózy, byl rovněž přerušený. V současné době se z skupiny biguanid používá pouze metformin.

Tiazolidindiony (glitazony) vstoupily do klinické praxe v roce 1997. Troglitazon byl prvním léčivým přípravkem schváleným pro použití jako hypoglykemický přípravek, jeho použití bylo v roce 2000 zakázáno kvůli vysoké hepatotoxicitě. K dnešnímu dni jsou v této skupině užívány dvě léky - pioglitazon a rosiglitazon.

Akce sulfonylmočoviny spojené zejména se stimulací beta buněk pankreatu, doprovázené mobilizací a zvýšeným uvolňováním endogenního inzulínu. Hlavním předpokladem pro projev jejich účinku je přítomnost funkčně aktivních beta buněk v pankreatu. Na membráně beta buněk jsou sulfonylmočovinové deriváty vázány na specifické receptory spojené s draslíkovými kanály závislými na ATP. Gen klonu sulfonylmočoviny je klonován. Bylo zjištěno, že klasický receptor s vysokou afinitou sulfonylmočoviny (SUR-1) je protein s molekulovou hmotností 177 kDa. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylmočoviny se glimepirid váže na jiný protein konjugovaný s draslíkovými kanály závislými na ATP a má molekulovou hmotnost 65 kDa (SUR-X). Kromě toho kanálu K 6.2 obsahuje intramembránovou podjednotku Kir 6.2 (protein s molekulovou hmotností 43 kDa), která je zodpovědná za transport iontů draslíku. Předpokládá se, že v důsledku této interakce dochází k "uzavření" draslíkových kanálů beta buněk. Zvýšení koncentrace iontů K + uvnitř buňky přispívá k depolarizaci membrán, otevření potenciálně závislých kanálů Ca2 + a zvýšení intracelulárního obsahu iontů vápníku. Výsledkem je uvolnění inzulínu z beta buněk.

Při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylmočoviny zmizí jejich počáteční stimulační účinek na sekreci inzulínu. Předpokládá se, že toto je způsobeno snížením počtu receptorů na buňkách beta. Po přerušení léčby se obnoví reakce beta buněk na užívání léčiv v této skupině.

Některé léky sulfonylmočoviny mají také extrapankreatický účinek. Extrapanktické účinky nemají klinický význam, zahrnují zvýšení citlivosti tkání závislé na inzulínu vůči endogennímu inzulínu a snížení tvorby glukózy v játrech. Mechanismus těchto účinků, je vzhledem k tomu, že tyto léky (zejména glimepiridu) zvýšit počet inzulín citlivost receptorů na cílových buňkách, zvýšení interakce inzulín-receptor, se snižuje postreceptor signální transdukci.

Kromě toho existují důkazy, že primární sulfonylurey stimulují uvolňování somatostatinu a tím inhibují sekreci glukagonu.

I generace: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid.

II generace: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generace: glimepirid.

V současné době se v Rusku prakticky nepoužívají přípravky sulfonylmočoviny I generace.

Hlavní rozdíl mezi druhou generací léků z první generace sulfonylmočovinových derivátů je větší aktivita (50 až 100krát), která jim umožňuje používat nižší dávky a snižuje tak pravděpodobnost nežádoucích účinků. Jednotliví zástupci hypoglykemických sulfonylmočovinových derivátů první a druhé generace se liší aktivitou a snášenlivostí. Denní dávka léků první generace - tolbutamid a chlorpropamid - 2 a 0,75 g, a léky druhé generace - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Přípravky druhé generace jsou pacientům lépe tolerovány.

Sulfonylmočoviny mají různou závažnost a trvání účinku, což určuje volbu léků pro jmenování. Nejvýraznějším hypoglykemickým účinkem všech derivátů sulfonylmočoviny je glibenklamid. Používá se jako reference pro hodnocení hypoglykemického účinku nově syntetizovaných léčiv. Silný hypoglykemický účinek glibenklamidu je způsoben skutečností, že má nejvyšší afinitu k ATP-dependentním draslíkovým kanálům beta buněk pankreatu. V současné době glibenclamid vyrábí ve formě obvyklých lékových forem, a v podobě mikronizované formě - drcený zvláštním způsobem tvar glibenklamidu pro optimální farmakokinetické a farmakodynamického profilu vzhledem k rychlé a úplné absorpci (biologická dostupnost - asi 100%) a dává možnost použití léčiva v menší dávky.

Gliklazid je po podání glibenklamidu druhým nejčastěji předepisovaným perorálním hypoglykemickým přípravkem. Vedle skutečnosti, že gliclazid má hypoglykemický účinek, zlepšuje hematologické parametry, reologické vlastnosti krve a má pozitivní účinek na systém hemostázy a mikrocirkulace; zabraňuje rozvoj mikrovaskulitidy, vč. poškození sítnice; inhibuje agregaci destiček, významně zvyšuje relativní index disagregace, zvyšuje heparin a fibrinolytickou aktivitu, zvyšuje toleranci vůči heparinu a také vykazuje antioxidační vlastnosti.

Glikvidon je lék, který lze předepisovat pacientům se středně závažnou poruchou funkce ledvin, protože pouze 5% metabolitů je eliminováno ledvinami, zbytek (95%) ve střevech.

Glipizid, který má výrazný účinek, je z hlediska hypoglykemických reakcí minimální, protože se nehromadí a nemá aktivní metabolity.

Perorální antidiabetika jsou hlavními léky pro léčbu diabetes mellitus typu 2 (nejsou závislé na inzulínu) a jsou obvykle předepisovány pacientům starším 35 let bez ketoacidózy, nutričních nedostatků, komplikací nebo souběžných onemocnění vyžadujících okamžitou inzulínovou léčbu.

Sulfonylmočoviny se nedoporučují u pacientů, kteří mají správnou dietu denní potřebu inzulínu vyšší než 40 U. Také nejsou předepsány pacientům s těžkými formami diabetes mellitus (s těžkým deficitem beta-buněk) s anamnézou ketózy nebo diabetické kómy s hyperglykémií nad hladinou 13,9 mmol / l (250 mg%) na prázdném žaludku a vysokou glukozurií na pozadí dietní terapie.

Přechod na léčbu sulfonylmočovinovými pacienty s diabetes mellitus, kteří jsou na léčbě inzulínem, je možný, pokud jsou poruchy metabolismu sacharidů kompenzovány při dávkách inzulínu méně než 40 U / den. U dávek inzulinu až do 10 IU / den můžete okamžitě přepnout na léčbu sulfonylmočovinami.

Dlouhodobé užívání sulfonylmočovinových derivátů může způsobit rozvoj rezistence, kterou lze překonat kombinovanou terapií s inzulinovými přípravky. Při diabetu typu 1, inzulínové přípravky kombinaci s sulfonylmočovin je možné snížit denní požadavky na inzulínu a zlepšuje průběh onemocnění, včetně zpomalení progrese retinopatie, což do jisté míry je spojené s aktivitou angioproteguoe sulfonylmočovin (zejména II generace). Existují však náznaky jejich možného aterogenního účinku.

Kromě toho se, že deriváty sulfonylmočoviny v kombinaci s inzulinem (sekvence považovány za vhodné, je-li stav pacienta nezlepší při přiřazování více než 100 jednotek inzulínu za den), někdy v kombinaci s biguanidy a acarbosy.

Při použití sulfonamidové hypoglykemická léčiva by měla být za to, že antibakteriální sulfonamidy, nepřímé antikoagulancia, fenylbutazon, salicyláty, ethionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid inhibují metabolismus a zvýšit efektivitu (možná hypoglykémii). Při kombinaci deriváty sulfonylmočoviny s thiazidová diuretika (. Hydrochlorothiazid, atd.), A CCB (. Nifedipin, diltiazem, atd.) Ve vysokých dávkách dochází k antagonismu - thiazidy inhibovat účinek deriváty sulfonylmočoviny v důsledku otevření draslíkových kanálů, a CCL narušit tok vápenatých iontů v beta-buňkách slinivky břišní žlázy.

Deriváty sulfonylmočoviny zvyšují účinek a intoleranci alkoholu, pravděpodobně kvůli zpožděné oxidaci acetaldehydu. Antabus-podobné reakce jsou možné.

Všechny sulfonamidové hypoglykemické léky se doporučují užívat 1 hodinu před jídlem, což přispívá k výraznějšímu poklesu glykémie postprandiální (po jídle). V případě závažných projevů dyspeptických jevů se doporučuje používat tyto léky po jídle.

Nežádoucí účinky deriváty sulfonylmočoviny, kromě hypoglykémie jsou dyspeptických poruchy (včetně nevolnost, zvracení, průjem), cholestatické žloutenky, přírůstek tělesné hmotnosti, reverzibilní leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, aplastická a hemolytická anémie, alergických reakcí (vč svědění, erytém, dermatitida).

Použití sulfonylmočovin v těhotenství se nedoporučuje, protože většina z nich patří do třídy C pod FDA (Food and Drug Administration), místo toho je předepisována inzulinová terapie.

U starších pacientů se nedoporučuje užívat léky s dlouhodobým účinkem (glibenklamid) kvůli zvýšenému riziku hypoglykemie. V tomto věku je vhodnější používat deriváty krátkého rozsahu - gliklazid, glykvidon.

Meglitinidy - Prandiální regulátory (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivát kyseliny benzoové. I přes rozdíl v chemické struktuře ze sulfonylmočovin, ale také blokuje ATP-dependentní draslíkové kanály v membránách funkčně aktivních beta-buněk ostrůvků slinivky břišní aparátu, způsobuje depolarizaci a otevření kalciových kanálů, a tím indukuje inzulínu incretion. Inzulinotropní reakce na příjem potravy se rozvíjí do 30 minut po aplikaci a je doprovázena snížením hladiny glukózy v krvi během jídelního období (koncentrace inzulinu se mezi jídly nezvyšuje). Stejně jako deriváty sulfonylmočoviny je hlavním vedlejším účinkem hypoglykemie. S opatrností je repaglinid předepsán pacientům s jaterní a / nebo renální insuficiencí.

Nateglinid je derivát D-fenylalaninu. Na rozdíl od jiných perorálních hypoglykemických látek je účinek nateglinidu na sekreci inzulínu rychlejší, ale méně perzistentní. Nateglinid se používá hlavně ke snížení postprandiální hyperglykémie u diabetu 2. typu.

Biguanidy, které začaly být používány k léčbě diabetu 2. typu v 70. letech, nevyvolávají sekreci inzulínu pankreatickými beta buňkami. Jejich účinek je určen především potlačením glukoneogeneze v játrech (včetně glykogenolýzy) a zvýšením využití glukózy periferními tkáněmi. Také inhibují inaktivaci inzulínu a zlepšují jeho vazbu na inzulínové receptory (což zvyšuje absorpci glukózy a její metabolismus).

Biguanidy (na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny) nesnižuje hladinu glukózy v krvi u zdravých lidí a pacientů s diabetem typu 2 po hladovění přes noc, ale to zvyšuje významně omezit postprandiální aniž by docházelo k hypoglykémii.

Hypoglykemické biguanidy - metformin a další - je také použit u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Kromě hypoglykemického účinku, biguanidy dlouhodobé užívání má pozitivní vliv na metabolismus lipidů. Léčiva v této skupině inhibuje lipogenezí (proces, při kterém glukóza a jiné látky se převedou v těle na mastné kyseliny), aktivovat lipolýzu (proces trávení tuků, zejména obsažené v tukových triglyceridů na své základní mastných kyselin enzymu lipázy), sníženou chuť k jídlu, podporují ztráta hmotnosti. V některých případech je jejich užívání doprovázeno snížením obsahu triglyceridů, cholesterolu a LDL (stanoveno na prázdný žaludek) v krevním séru. U diabetes mellitus typu 2 jsou poruchy metabolismu uhlohydrátů spojeny s výraznými změnami metabolismu lipidů. Takže 85-90% pacientů s diabetes mellitus typu 2 má zvýšenou tělesnou hmotnost. Proto s kombinací nadváhy a diabetes mellitus typu 2 jsou uvedeny léky normalizující metabolismus lipidů.

Indikace pro léčbu biguanidem je diabetes mellitus typu 2 (zejména v případech zahrnujících obezitu) s neúčinností dietní terapie a také s neúčinností léků sulfonylmočoviny.

Při absenci inzulínu se účinek biguanidů nezobrazuje.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání léčiv v této skupině.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání určitých léků v této skupině.

Biguanidy jsou kontraindikovány v přítomnosti acidózy a tendence k ní (provokují a zvyšují akumulaci laktátu), v podmínkách doprovázených hypoxií (včetně srdečního a respiračního selhání, akutní fáze infarktu myokardu, akutní nedostatečnost cerebrálního oběhu, anémie) atd.

Vedlejší účinky pozorované biguanidy častěji než sulfonylmočoviny (20% vs. 4%), především tento nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu :. kovovou pachuť v ústech, dyspepsie atd rozdíl sulfonylmočoviny, hypoglykémie při uplatňování biguanidy (např. Metformin a) se vyskytuje velmi vzácně.

Laktátové acidózy, někdy objevit při užívání metformin, jen k vážným komplikacím, by však neměl být podáván metformin v selhání ledvin a podmínek, které mohou vést k jejímu rozvoji - poruchy funkce ledvin a / nebo jater, srdeční selhání, plicní patologie.

Biguanidy by neměly být podávány současně s cimetidinem, protože se vzájemně konkurují v procesu tubulární sekrece v ledvinách, což může vést k kumulaci biguanidů, navíc cimetidin snižuje biotransformaci biguanidů v játrech.

Kombinace glibenklamidu (derivát sulfonylmočoviny druhé generace) a metforminu (biguanidu) optimálně kombinuje jejich vlastnosti a umožňuje dosáhnout požadovaného hypoglykemického účinku při nižších dávkách každého léku a snižuje riziko nežádoucích účinků.

Od roku 1997 zahrnuje klinickou praxi thiazolidindiony (glitazony), Chemická struktura je založena na thiazolidinovém kruhu. Tato nová skupina antidiabetik obsahuje pioglitazon a rosiglitazon. Léky této skupiny zvyšují citlivost cílových tkání (svalů, tukové tkáně, jater) na inzulín, nižší syntézu lipidů ve svalových a tukových buňkách. Tiazolidindiony jsou selektivními agonisty receptoru PPARγ (receptor-gama aktivovaný peroxizomovým proliferátorem). U lidí se tyto receptory nacházejí v "cílových tkáních", které jsou nezbytné pro působení inzulínu: v tukové tkáni, kostním svalu a játrech. PPARγ nukleární receptory regulují transkripci genů odpovědných za inzulín, které se podílejí na kontrole tvorby, transportu a využití glukózy. Kromě toho se na metabolismu mastných kyselin podílejí geny citlivé na PPARγ.

Aby byl thiazolidindiony účinný, je nutná přítomnost inzulínu. Tyto léky snižují inzulinovou rezistenci periferních tkání a jater, zvyšují spotřebu glukózy závislé na inzulínu a snižují uvolňování glukózy z jater; snížit průměrné hladiny triglyceridů, zvýšit koncentraci HDL a cholesterolu; zabránit hyperglykémii na prázdném žaludku a po jídle, stejně jako glykosylaci hemoglobinu.

Inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol) inhibují rozpad poly- a oligosacharidů, což snižuje tvorbu a vstřebávání glukózy ve střevě a brání tak vzniku postprandiální hyperglykémie. Nezměněné sacharidy užívané s jídlem vstupují do dolních úseků malého a hrubého střeva, zatímco absorpce monosacharidů se prodlužují na 3-4 hodiny. Na rozdíl od sulfonamidových hypoglykemických přípravků nezvyšují uvolňování inzulínu, a proto nezpůsobují hypoglykemii.

Ukázalo se, že dlouhodobá léčba akarbózou je spojena s významným snížením rizika vzniku srdečních komplikací aterosklerotické povahy. Inhibitory alfa-glukosidázy se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami. Počáteční dávka je 25-50 mg bezprostředně před jídlem nebo během jídla a může se postupně zvyšovat (maximální denní dávka 600 mg).

Indikace pro stanovení inhibitorů alfa-glukosidázy jsou diabetes mellitus 2. typu s neúčinností dietní terapie (její průběh musí být nejméně 6 měsíců), stejně jako diabetes mellitus 1. typu (jako součást kombinované léčby).

Přípravky této skupiny mohou způsobit dyspeptické jevy způsobené narušením trávení a absorpcí sacharidů, které se metabolizují v tlustém střevě za vzniku mastných kyselin, oxidu uhličitého a vodíku. Proto jmenování inhibitorů alfa-glukosidázy vyžaduje přísné dodržování stravy s omezeným obsahem komplexních sacharidů, včetně sacharóza.

Akarbózu lze kombinovat s jinými antidiabetiky. Neomycin a Kolestiramin zvyšují účinek akarbózy, přičemž zvyšují frekvenci a závažnost vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu. Při kombinaci s antacidami, adsorbenty a enzymy, které zlepšují trávicí proces, se snižuje účinnost akarbózy.

V současné době se objevila zásadně nová třída hypoglykemických látek - inkretinové mimetiky. Incretiny jsou hormony, které jsou vylučovány určitými typy tenkých střevních buněk v reakci na příjem potravy a stimulují sekreci inzulínu. Byly identifikovány dva hormony - polypeptid podobný glukagonu (GLP-1) a glukózový insulinotropní polypeptid (HIP).

K incretinovým mimetikům jsou 2 skupiny léků:

- látky, které napodobují působení GLP-1, jsou analogy GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- látky, které prodlužují působení endogenního GLP-1 v důsledku blokády dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) - enzymu, který ničí inhibitory GLP-1 - DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Skupina hypoglykemických činidel tak zahrnuje řadu účinných léků. Mají jiný mechanismus účinku, liší se ve farmakokinetických a farmakodynamických parametrech. Znalost těchto funkcí dovoluje lékaři, aby provedl nejvíce individuální a správnou volbu terapie.

Perorální hypoglykemické léky: seznam, princip jejich působení

Léčba diabetu typu 1 a typu 2 má významné rozdíly. U diabetu typu 2 je funkce syntézy inzulínu zachována, ale je produkována ve sníženém množství. Současně se tkáňové buňky stanou méně náchylné k hormonu. Opravy těchto porušení úspěšně vedly perorální hypoglykemické léky.

Druhy perorálních hypoglykemických léků

Hypoglykemické léky se vyrábějí hodně, liší se jejich původem a chemickým složením. Existují takové skupiny perorálních hypoglykemických látek:

  • deriváty sulfonylmočoviny;
  • glinidy;
  • biguanidy;
  • thiazolidindion;
  • inhibitory α-glukosidázy;
  • inkretinů.

Kromě toho byla nedávno syntetizována nová skupina léčiv snižující hladinu glukózy - jde o deriváty inhibitorů kotransponátoru sodné-glukózy typu 2 (SGLT2).

Biguanidové deriváty

V současné době se používá pouze jeden z biguanidů. metformin. Ve skutečnosti tento lék neovlivňuje syntézu inzulinu, a proto bude zcela neúčinné, pokud se inzulín vůbec neintegruje. Lék realizuje svůj terapeutický účinek zvýšením využití glukózy, zlepšením transportu buněčných membrán a snížením hladiny glukózy v krvi.

Kromě toho má léčivo anorektický účinek, protože může být použito při léčbě obezity pod dohledem lékaře. Mimochodem, některé "zázračné pilulky" pro hubnutí obsahují tuto látku, zatímco bezohledný výrobce ji nemusí ve složení určit. Použití takových léků může být opravdu nebezpečné pro zdraví. Metformin je antidiabetikum, které lékař předepisuje, s ohledem na indikace a kontraindikace.

Kontraindikace užívání biguanidů:

  • Diabetes typu 1;
  • Ketoacidóza;
  • Selhání ledvin;
  • Srdeční selhání;
  • Zhoršená funkce jater;
  • Porucha dýchání v důsledku onemocnění plic;
  • Pokročilý věk.

Pokud žena, která užívá metformin, otěhotní, měla přestat užívat tento lék. Použití metforminu bude možné až po ukončení kojení.

Deriváty sulfonylmočoviny

Velmi často se při léčbě diabetu typu 2 uchýlí k užívání sulfonylmočovinových derivátů. Existují tři generace léků sulfonylmočoviny:

  • První generace: tolbutamid, tolazamid, chlorpropamid.
  • Druhá generace: glibenklamid, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
  • Třetí generace: glimepirid.

Přípravy první generace skutečně ztratily svůj význam, a proto se prakticky nepoužívají. Přípravky druhé a třetí generace jsou několikrát aktivnější než přípravky první generace. Kromě toho je pravděpodobnost nežádoucích účinků při používání modernějších sulfonylmočovinových léků mnohem menší. První lék druhé generace byl glibenklamid, který se nyní úspěšně používá.

Sulfonylmočoviny mají různé stupně závažnosti účinku a trvání účinku. Mezi nimi má nejvýraznější hypoglykemický účinek glibenklamid. Možná je to nejoblíbenější zástupce sulfonylmočovinových léků. Druhým nejčastějším je gliklazid. Tento lék má nejen hypoglykemický účinek, ale má také pozitivní vliv na reologické vlastnosti krve, stejně jako na mikrocirkulaci.

Deriváty sulfonylmočoviny stimulují sekreci inzulínu a jeho uvolňování z beta buněk, stejně jako obnovují citlivost těchto buněk na glykemii.

Vlastnosti použití:

  • Neúčinný se signifikantní ztrátou beta buněk pankreatu u pacienta;
  • U některých pacientů z neznámých důvodů nemá antidiabetický účinek;
  • Účinný pouze při dietě;
  • Musí být přijata půl hodiny před jídlem.

Hlavní kontraindikace užívání sulfonylmočovinových léků jsou diabetes mellitus 1. typu, stav ketoacidózy, těhotenství a laktace, závažná operace.

Inhibitory alfa-glukosidázy

Tato skupina je zastoupena drogami acarbose a miglitol. Sníží absorpci většiny sacharidů (maltózy, sacharózy, škrobu) ve střevě. Výsledkem je varování před rozvojem hyperglykémie. Použití inhibitorů alfa-glukosidázy může způsobit nejrůznější dyspeptické jevy (plynatost, průjem) v důsledku narušení procesů trávení a absorpce sacharidů. Aby se předešlo nežádoucím účinkům na trávicí trakt, léčba začíná malými dávkami a postupně se zvyšuje. Pilulka musí být užívána s jídlem. Kromě toho je důležité dodržovat dietu a omezit spotřebu komplexních sacharidů.

V případě dyspeptických příznaků se nelze uchýlit k použití enzymových přípravků, antacid, sorbentů. Toto samozřejmě zlepšuje trávení, eliminuje plynatost a průjem, ale účinnost inhibitoru alfa-glukosidázy se výrazně sníží.

Akarbóza je jediné perorální činidlo, které lze použít při komplexní léčbě diabetu závislého na inzulínu. Navíc podle moderních studií je léčba akarbózou doprovázena snížením progrese vaskulární aterosklerózy a snížením rizika vzniku srdečních komplikací při stanovení aterosklerózy.

Kontraindikace k použití inhibitorů alfa-glukosidázy:

  1. Zánětlivá onemocnění střev;
  2. Cirhóza jater;
  3. Střevní vředy;
  4. Střevní strictures;
  5. Chronické selhání ledvin;
  6. Těhotenství a kojení.

Deriváty thiazolidindionu (glitazony)

Zástupci této skupiny pilulek pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandie), pyaglar. Účinek této skupiny léků je způsoben zvýšenou citlivostí cílových tkání na působení inzulínu, čímž se zvyšuje využití glukózy. Glitazony neovlivňují syntézu inzulínu beta buňkami. Hypoglykemický účinek thiazolidindionů se začne objevovat po měsíci a může trvat až tři měsíce, než se dosáhne plného účinku.

Podle údajů z výzkumu zlepšují glitazony lipid metabolismus a snižují úroveň určitých faktorů, které hrají roli v aterosklerotických vaskulárních lézích. Byly prováděny rozsáhlé studie, aby bylo možné určit, zda lze glitazony použít jako prostředek k prevenci diabetu 2. typu a ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací.

Nicméně, thiazolidindiony mají vedlejší účinek: zvýšení tělesné hmotnosti a určité riziko srdečního selhání.

Tiazolidindiony se doporučují používat spolu s biguanidy, přípravky sulfonylmočoviny a inzulínem.

Deriváty glinidu

Zástupci této skupiny jsou Repaglinid (Novonorm) a nateglinid (starlix). Jedná se o krátkodobě působící léky, které stimulují sekreci inzulínu, což umožňuje po jídle udržet hladiny glukózy pod kontrolou. Při těžké hyperglykémii na prázdném žaludku jsou glinidy neúčinné.

Inzulinotropní účinek se při léčbě glinidy vyvíjí poměrně rychle. Produkce inzulínu se tak vyskytuje dvacet minut po podání tablet Novonorm a po pěti až sedmi minutách po užívání přípravku Starlix.

Mezi vedlejší účinky - přírůstek hmotnosti, stejně jako snížení účinnosti léku s prodlouženým užíváním.

Kontraindikace zahrnují následující podmínky:

  1. Diabetes závislý na inzulínu;
  2. Renální selhání jater;
  3. Těhotenství a kojení.

Incretin

Jedná se o novou třídu hypoglykemických léků, které zahrnují deriváty inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) a deriváty agonistů glukogonového peptidu-1 (GLP-1). Incretiny jsou ty hormony, které se při jídle uvolňují ze střev. Stimulují sekreci inzulínu a hlavní úlohu v tomto procesu hrají insulinotropní (HIP) a peptidy podobné glukóze (GLP-1) závislé na glukóze. To se děje ve zdravém těle. A u pacienta s diabetem typu 2 se sekrece inkretinů snižuje a sekrece inzulínu se podle toho snižuje.

Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) jsou v podstatě aktivátory GLP-1 a HIP. Pod vlivem inhibitorů DPP-4 se prodlužuje doba působení inkretinů. Reprezentant inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 je sitagliptin, který se vyrábí pod obchodním názvem Januvia.

Januvia stimuluje sekreci inzulínu a také potlačuje sekreci hormonu glukagonu. To se děje pouze za podmínek hyperglykémie. Při normální koncentraci glukózy nejsou výše uvedené mechanismy zahrnuty, pomáhá předcházet hypoglykémii, ke které dochází při léčbě hypoglykemických léků jiných skupin. Produkoval Januvia ve formě pilulky.

Ale deriváty agonistů GLP-1 (Victose, Lixumium) se vyrábějí ve formě roztoků pro subkutánní podání, což je samozřejmě méně výhodné než použití tablet.

Inhibitory derivátů SGLT2

Deriváty inhibitoru typu 2 sodného glukózového kotransportéru (SGLT2) jsou nejnovější skupinou hypoglykemických léčiv. Její zástupci dapagliflozin a kanagliflozin byly schváleny FDA v roce 2012 a 2013. Mechanizmus účinku těchto tablet je založen na inhibici aktivity SGLT2 (sodná-glukózový kotransporter typu 2).

SGLT2 je hlavní transportní protein zapojený do reabsorpce (reabsorpce) glukózy z ledviny do krve. Inhibitory léku SGLT2 snižují koncentraci glukózy v krvi snížením reabsorpce ledvin. To znamená, že drogy stimulují uvolňování glukózy v moči.

Současné účinky při užívání inhibitorů SGLT2 jsou pokles krevního tlaku a tělesná hmotnost. Mezi vedlejší účinky léků se může vyvinout hypoglykemie, infekce močových cest.

Dapagliflozin a kanagliflozin jsou kontraindikovány u diabetu závislého na inzulínu, ketoacidózy, selhání ledvin, těhotenství.

Je to důležité! Stejné léky ovlivňují lidi jinak. Někdy není možné dosáhnout požadovaného účinku na pozadí léčby jediným lékem. V takových případech použijte kombinovanou léčbu s několika perorálními hypoglykemickými přípravky. Takový terapeutický režim vám umožňuje pracovat na různých částech onemocnění, zvýšit sekreci inzulínu a také snížit tkáňovou inzulínovou rezistenci.

Valery Grigorov, lékařský referent

7,579 celkem zobrazení, 3 zhlédnutí dnes