Typy antidiabetických tablet

• Produkty

Existuje šest typů tabletovaných hypoglykemických léků, stejně jako jejich hotová kombinace, které se používají pouze u diabetu typu 2:

Biguanidy (metformin)

Biguanidy zahrnují jednu léčivou látku nazývanou metformin. Používá se jako hypoglykemická léčiva od roku 1994. Jedná se o jeden z dvou nejčastěji předepisovaných léků proti snižování (druhý je sulfonamidy, viz níže). Snižuje tok glukózy z jater do krve a také zvyšuje citlivost inzulínu na tkáně závislé na inzulínu. Tablety obsahují 500, 850 nebo 1000 mg léku. Počáteční dávka - 1 tabulka. (500, 850 nebo 1000 mg). Po 10-15 dnech se dávka léku zvyšuje o 1 tabulku. v případě potřeby. Udržovací dávka je obvykle 1,7 g / den, předepisována 1-2 krát denně a maximálně 2,55-3,0 g / den. Obvykle se užívá 2krát denně, ale jsou zde prodloužené léky užívané jednou denně. Mělo by se užívat během jídla nebo po jídle. Do sítě lékárny vstupuje pod různými názvy, které mu výrobci dávají:

Bagomet (Argentina) - dlouhodobě působící, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusko, JSC Akrikhin) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Francie) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francie) - prodloužený účinek, 500 mg / tab.

Siofor (Německo) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusko, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 a 1000 mg / tab.

Kromě toho, že metformin snižuje hladinu glukózy v krvi, má také následující pozitivní vlastnosti:

Nízké riziko hypoglykemie

Snižuje hladinu špatných krevních tuků předurčujících k ateroskleróze

Podporuje úbytek hmotnosti

Může být kombinován s inzulinem a jakýmikoliv jinými léky snižujícími cukr, pokud není dostatečně efektivní samo o sobě.

Metformin má také nežádoucí (vedlejší) účinky, které byste měli projednat s lékařem, pokud Vám předepsal metformin:

Na začátku jmenování může způsobit průjem, nadýmání, ztrátu chuti k jídlu a nevolnost. Tyto jevy postupně zmizí, ale pokud se objeví, doporučuje se snížit předepsanou dávku po určitou dobu, dokud tyto vedlejší účinky nezmizí nebo se nezmění.

Nemůže se užívat při selhání ledvin, závažné srdeční nebo plicní nedostatečnosti, onemocnění jater. Léčba by měla být zastavena v případě prudkého zhoršení metabolismu, což vyžaduje hospitalizaci. Také by nemělo být užíváno před nadcházejícím rentgenovým studiem s kontrastem obsahujícím jód.

Případy vývoje kómatu (kyselina mléčná), když byl jmenován bez ohledu na kontraindikace

Pokud zneužíváte alkohol, užívejte určité léky na srdce, nebo máte více než 80 let, potom metformin s největší pravděpodobností není pro vás.

Při dlouhodobém podávání metforminu se může vyskytnout nedostatek vitaminu B 2, jehož projev by měl být sledován.

Clay

Dvě přípravky se označují jako glinidy: repaglinid (Novonorm) a nateglinid (Starlix). Tyto léky stimulují produkci inzulinu pankreasem. Doporučují se zvláště těm, kteří po jídle mají zvýšené hladiny glukózy v krvi a užívají se 3krát denně před každou z hlavních jídel. Nemají smysl kombinovat se sulfonamidy, protože působí podobným způsobem. V lékárně jsou uvedeny pod názvy:

Starlix (Starlix) (Švýcarsko / Itálie, Novartis Pharma) - nateglinid 60 nebo 120 mg / tab. Zpravidla se droga užívá bezprostředně před jídlem. Časový interval mezi podáním léku a jídlem by neměl přesáhnout 30 minut. Pokud se užívá jako jediný lék na snížení hladiny glukózy, doporučená dávka je 120 mg třikrát denně. (před snídaní, obědem a večeří). Pokud tento dávkovací režim nedosáhne požadovaného účinku, může být jednotlivá dávka zvýšena na 180 mg. Korekce dávkovacího režimu se provádí na základě pravidelného, ​​1x za 3 měsíce, stanovených indikátorů HbA1c a glykémie 1-2 hodiny po jídle. Může být použit v kombinaci s metforminem. V případě přidání přípravku Starlix k metforminu je stanoven v dávce 120 mg třikrát denně. před hlavními jídly. Pokud během léčby metforminem se hodnota HbA1c blíží k cíli, může být dávka přípravku Starlix snížena na 60 mg třikrát denně.

Novonorm (Novonorm) (Dánsko, společnost Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 nebo 2 mg / tab. Počáteční dávka je 0,5 mg, pokud léčba předformovanými hypoglykemickými léky předtím nebyla předepsána nebo pokud hladina HbA 1 c 3,5 je 1 / 2-1 tablety 1 denně / den. Při nedostatečné účinnosti se dávka léku postupně zvyšuje. Průměrná denní dávka je 3 tablety (10,5 mg). Maximální denní dávka je 4 tablety (14 mg).

Lék by měl být užíván před jídlem, aniž by se žvýkal a omyl malým množstvím tekutiny. Denní dávka léku, až 2 tablety, by měla být užívána 1krát denně. - ráno, před snídaní. Vyšší dávky se dělí na ranní a večerní příjem, tj. Užívají se 2krát denně. Když přeskočíte jeden lék, další tabletka by měla být užívána v obvyklém čase a neměli byste užívat vyšší dávku.

Maninil 5 (Maninil 5) (Německo, společnost Berlin Hemi,) - glibenklamid (ne mikronizovaný!) 5 mg / tab. Počáteční dávka přípravku Maninil 5 je 2,5 mg jednou denně. Účinky přípravku Maninil 5, které snižují cukr, se vyvíjejí po 2 hodinách a trvají 12 hodin. Při nedostatečné účinnosti pod dohledem lékaře se dávka léku postupně zvyšuje o 2,5 mg / den. s intervalem 3-5 dní k dosažení denní dávky potřebné k stabilizaci metabolismu uhlohydrátů. Zvýšení dávky vyšší než 15 mg / den. což prakticky není doprovázeno zvýšením účinku snižujícího hladinu glukózy. Četnost užívání přípravku Maninil 5 - 1 - 3krát / den Lék by měl být podán 20-30 minut před jídlem. Při přechodu z jiných hypoglykemických přípravků s podobným mechanismem účinku je přípravek Maninil 5 předepsán podle výše uvedeného schématu a předchozí léčba je zrušena. Při přechodu z metforminu je počáteční denní dávka 2,5 mg, v případě potřeby se denní dávka zvyšuje každých 5-6 dní o 2,5 mg, aby se dosáhlo kompenzace. Při absenci kompenzace po 4-6 týdnech je nutné vyřešit problém provádění kombinované terapie s tabletovanými hypoglykemickými léky jiné třídy nebo inzulínu (viz léčebné algoritmy pro T2D níže). Při nedostatečném snížení glykémie na prázdný žaludek lze dávku rozdělit na 2 dávky - ráno a večer s intervalem 12 hodin (obvykle 2 tablety ráno a 1 tableta večer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francie, společnost Servier) - léčivo s modifikovaným uvolňováním gliklazidu (MV) 60 mg / tab. Společnost "Servier" přešla na výrobu léku v dávce 60 mg / tab. namísto dříve uvolněné dávky 30 mg / tab. a zahájila jeho uvolnění v Rusku (oblast Moskva). Je výhodné užívat drogu během snídani - polykat celé, ne žvýkat ani nasekat. Lék se užívá 1krát denně.

Počáteční doporučená dávka pro dospělé (včetně starších ≥ 65 let) - 30 mg jednou denně (1/2 tablety 60 mg). V případě adekvátní kontroly diabetu lze lék v této dávce použít pro udržovací terapii. Při nedostatečné kontrole glykemie může být denní dávka léčiva konzistentně zvýšena na 60, 90 nebo 120 mg. Pokud vynecháte jednu nebo více dávek léku, neměli byste užít vyšší dávku v příštím dávkování, vynechaná dávka by měla být podána následující den.

Zvýšení dávky je možné nejdříve po 1 měsíci léčebné léčby v předepsané dávce. Výjimkou je, když se hladina glukózy v krvi po 2 týdnech léčby nezmenšila. V takových případech může být dávka léku zvýšena 2 týdny po zahájení léčby. Maximální doporučená denní dávka léku je 120 mg v 1 příjmu. 1 tableta s modifikovaným uvolňováním 60 mg je ekvivalentní 2 tabletám s modifikovaným uvolňováním 30 mg. Přítomnost zářezů na tabletech 60 mg vám umožní rozdělit tabletu a užít denní dávku 30 mg (1/2 tablety 60 mg) a v případě potřeby 90 mg (1 tabletu 60 mg a 1/2 tablety 60 mg). Úprava dávky léku v případě renální insuficience s mírnou až středně závažnou závažností není nutná.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusko, JSC Akrikhin) - Glyclazid modifikované uvolňování (MV) 30 mg / tab. Pravidla užívání a dávkování léku jsou stejná jako u přípravku Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glykvidon 30 mg / tab. Po podání léku se hypoglykemický účinek rozvíjí po 1-1,5 hodinách, maximálně po 2 až 3 hodinách trvání účinku - 12 hodin. Léčivo se podává perorálně v počáteční dávce 15 mg (1/2 tabletu) během snídaně na začátku recepce. potraviny.

Amaril (maryl) (Francie, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 nebo 4 mg / tab. Tablety je třeba brát celé, ne kapalné, stlačené dostatečným množstvím tekutiny (asi 1/2 šálku). Počáteční dávka léku je 1 mg jednou denně. Pokud je to nutné, lze denní dávku postupně zvyšovat (v intervalech 1-2 týdnů) v následujícím pořadí: 1-2-3-4-6 -8 mg denně. Účinná dávka léčiva nepřesahuje nejčastěji 4 mg / den. Dávka vyšší než 6 mg / den. vzácně. Denní dávka je předepsána v 1 příjmu, zpravidla bezprostředně před úplnou snídaní nebo, pokud nebyla užívána ranní dávka, bezprostředně před prvním hlavním jídlem. Mezi dávkami Amarilu a jiných perorálních léků na snížení hladiny glukózy neexistuje přesný vztah. Při přechodu z těchto přípravků na přípravek Amaril je doporučená počáteční denní dávka přípravku Amaril 1 mg, i když se převede na Amaril z maximální dávky jiného perorálního hypoglykemického přípravku. Při nedostatečně kontrolovaném diabetes mellitus při užívání glimepiridu nebo metforminu v maximální denní dávce může být léčba zahájena kombinací těchto dvou léčivých přípravků. V tomto případě pokračuje předchozí léčba buď glimepiridem nebo metforminem ve stejných dávkách a další dávka metforminu nebo glimepiridu se zahajuje z nízké dávky, která se pak titruje v závislosti na cílové hladině metabolické kontroly až do maximální denní dávky.

Glemaz (Glmaz) (Argentina, společnost "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Pokyny k použití viz Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusko, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 a 4 mg / tab. Pokyny k použití viz Amaril.

Diamerid (Rusko, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 nebo 4 mg / tab. Pokyny k použití viz Amaril.

Kombinované tablety

Aby se snížil počet pilulků, byly vynalezeny kombinace dvou léků snižujících cukr v jedné tabletě. Existují přednostní kombinace léků snižujících hladinu glukózy. Zejména se dnes doporučuje, aby byl metformin předepsán jako výchozí lék snižující hladinu glukózy. Výsledkem toho je, že právě Metformin je v zásadě povinným lékem kombinované léčby. Z toho je zřejmé, že moderní kombinované léky jsou metformin + některé jiné hypoglykemické léky. Takže v lékárně si můžete koupit metformin v kombinaci s těmito léky:

Bagomet plus (Argentina, společnost "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Obvykle je počáteční dávkou 1 tableta přípravku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg nebo 500 mg / 5,0 mg jednou denně. Pokud je to nutné, každé 1-2 týdny po zahájení léčby se dávka léku upraví v závislosti na hladině glukózy v krvi. Při výměně předchozí kombinované léčby metforminem a glibenklamidem jsou 2 tablety přípravku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg nebo 500 mg / 5 mg (v závislosti na předchozí dávce) předepsány dvakrát denně - ráno a večer. Maximální denní dávka je 4 tablety léku (500 mg / 2,5 mg nebo 500 mg / 5 mg, což je 2 g metforminu / 20 mg glibenklamidu). Tablety je třeba užívat spolu s jídlem.

Glibomet (G libomet) (Německo, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Počáteční dávka 1 až 3 tablety denně. s dalším postupným výběrem účinné dávky, aby se dosáhlo stabilní kompenzace onemocnění. Optimální režim je 2krát / den. (ráno a večer) při jídle. Maximální dávka 5 tab. / Den.

Glucovance (Francie, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Počáteční dávka je 1 kartu / den (2,5 mg / 500 mg nebo 5 mg / 500 mg). Doporučuje se zvýšit dávku o více než 5 mg glibenklamidu / 500 mg metforminu denně za 2 nebo více týdnů, dokud se nedosáhne cílové glykémie. Maximální denní dávka je 4 tablety přípravku Glucovans 5 mg / 500 mg nebo 6 tablet přípravku Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Dávkovací režim pro dávky 2,5 mg / 500 mg a 5 mg / 500 mg:

- 1 den / den, ráno při snídani - s jmenováním 1 tabletu denně;

- 2 x denně, ráno a večer - s jmenováním 2 nebo 4 tablet denně.

Dávkovací režim pro dávkování 2,5 mg / 500 mg:

- Třikrát denně, ráno, odpoledne a večer - s jmenováním 3, 5 nebo 6 tablet denně.

Dávkovací režim pro dávkování 5 mg / 500 mg:

- 3x denně. V dopoledních hodinách, odpoledne a večer - s jmenováním 3 tablet denně.

Tablety je třeba užívat spolu s jídlem. Každý příjem léku by měl být doprovázen jídlem s dostatečně vysokým obsahem uhlohydrátů, aby se zabránilo nástupu hypoglykemie. Nahrazení předchozí kombinované léčby metforminem a glibenklamidem: počáteční dávka by neměla překročit denní dávku glibenklamidu (nebo ekvivalentní dávky jiného sulfonylmočoviny) a metforminu, které byly podány dříve. Ve stáří je dávka určena stavem funkce ledvin, která je pravidelně hodnocena během léčby. Počáteční dávka přípravku Glucovans 2,5 mg / 500 mg by neměla překročit 1 tabletu

Glukonorm (Rusko, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Počáteční dávka je obvykle 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg denně. Každých 1-2 týdny po zahájení léčby se dávka léku upravuje v závislosti na hladině glukózy v krvi. Při nahrazení předchozí kombinované léčby metforminem a glibeklamidou jsou předepsány 1 až 2 tablety přípravku gluconorm, v závislosti na předchozí dávce každé složky. Maximální denní dávka je 5 tablet Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusko, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformin 500 mg. Lék se užívá perorálně během jídla nebo bezprostředně po jídle, obvykle 2krát denně (ráno a večer). Počáteční dávka je obvykle 1 až 3 tablety denně. s postupným výběrem dávky k dosažení stabilní kompenzace onemocnění. Maximální denní dávka - 5 tablet

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirid (ve formě metforminu 250 mg registrovaného v Rusku + 1 mg glimepiridu, ale dosud nebyl dodán). Doporučuje se začít s nejnižší účinnou dávkou a v závislosti na hladině glukózy v krvi zvyšte dávku. Současně by měla být provedena odpovídající kontrola hladiny glukózy v krvi. Lék by měl být podáván 1 nebo 2 krát denně před nebo během jídla. V případě přechodu od kombinované léčby samostatnými tabletami glimepiridu a metforminu by dávka přípravku Amaryl M neměla překročit dávky glimepiridu a metforminu, které pacient v té době obdržel.

Galvus met (Galvus Met) (Švýcarsko firma "Novartis") - tablety 50/500 mg, 50/850 mg a 50/1000 mg vildagliptinu, která obsahuje 50 mg + metformin 500, 850 nebo 1000 mg. Při použití přípravku Galvus Met nepřekračujte doporučenou maximální denní dávku vildagliptinu (100 mg). Ke snížení závažnosti nežádoucích účinků z trávicího systému, které jsou charakteristické pro metformin, podává přípravek Galvus Met během jídla.

Počáteční dávka přípravku Galvus Met s léčbou samotným vildagliptinem je neúčinná: léčbu přípravkem Galvus Met lze zahájit jednou tabletou v dávce 50 mg / 500 mg dvakrát denně a po vyhodnocení terapeutického účinku lze dávku postupně zvyšovat.

Počáteční dávka přípravku Galvus Met s selháním léčby samotným metforminem: v závislosti na dávce již užívaného metforminu může být léčba přípravkem Galvus Met zahájena jednou dávkou 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg nebo 50 mg / 1000 mg dvakrát denně

Počáteční dávka přípravku Galvus Met v dříve podávané kombinované terapii s vildagliptinem a metforminem jako samostatnými tabletami: V závislosti na dávkách, které již byly užívány s vildagliptinem nebo metforminem, by léčba přípravkem Galvus Met měla začínat pilulkou co nejblíže stávající léčbě 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg nebo 50 mg / 1000 mg a titruje se účinkem.

Přípravek Galvus Met by neměl být používán k selhání ledvin nebo k poškození funkce ledvin. Při užívání léku u pacientů starších než 65 let je nutné pravidelně sledovat funkci ledvin.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg a 50/1000 mg tablety tablet Sitagliptin + metformin. Doporučuje se, aby se jednal dvakrát denně s jídlem, počínaje minimální dávkou a postupně se zvyšující (titrace) účinná, aby se minimalizovaly gastrointestinální vedlejší účinky metforminu.

V případě nutnosti je možné postupné zvyšování dávky na 120 mg / den. Další zvýšení dávky obvykle nezvyšuje účinek. Pokud denní dávka přípravku Glurenorm nepřekročí 60 mg (2 tablety), může být podávána při jedné recepci během snídaně. Při stanovení léku ve vyšší dávce je nejlepší účinek dosažen při jmenování léku 2-3krát denně. V tomto případě by měla být nejvyšší dávka podána na snídani. I když Glyurenorm vylučovány močí mírně (5%) a obecně dobře tolerována onemocnění ledvin, léčba pacienta se selháním ledvin by měly být prováděny pod lékařským dohledem.

Inhibitory DPP-4: srovnávací analýza léčiv pro léčbu diabetu 2. typu

Různé inhibitory DPP-4 se liší v metabolismu (saxagliptin a vildagliptin se metabolizují v játrech a sitagliptin není) podle metody eliminace a dávky

První sitagliptin inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) byl schválen v roce 2006 jako léčivo k léčbě diabetu spolu se změnami životního stylu. Kombinovaný přípravek sitagliptin a glukofagus byl schválen FDA v roce 2007. Druhý DPP-4 inhibitor, saxagliptin, byl schválen ve Spojených státech, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, sulfonylmočovinou nebo thiazolidindionem. Použití inhibitoru DPP-4 vildagliptin bylo schváleno v Evropě a Latinské Americe také v kombinaci s metforminem, sulfonylmočovinou nebo thiazolidindionem. K dispozici jsou také dva další inhibitory DPP-4 (linagliptin a alogliptin).

V tomto přehledu budou zvažovány pouze první tři léky (sitagliptin, saxagliptin a vildagliptin). Obchodní názvy těchto léků: Sitagliptin - Januvia, Sakagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Různé inhibitory DPP-4 se liší v jejich metabolismu (saxagliptin a vildagliptin jsou metabolizovány v játrech a sitagliptinu ne), podle metody popsané v chovu a dávce. Jsou podobné, ale jejich účinnost při snižování hladiny glukózy (HbA 1c), bezpečnostní profil a tolerance pacientů je vynikající.

Jak inhibitory DPP-4 snižují hladinu glukózy v krvi? srovnávací analýza

Účinek inhibitorů DPP-4 na hladiny HbA 1c v krvi jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami byl testován v několika studiích trvajících 12-52 týdnů. Výsledky těchto testů byly považovány za důležité Davidson (Davidson JA Pokroky v léčení diabetu typu 2: agonisté GLP-1 receptoru a DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009; 76 (Suppl 5):.. S28-S38pmid: 19952301), a bude zde shrnuto.

sitagliptin ošetření vykazovaly průměrné snížení HbA1c úrovni 0,65% po 12 týdnech léčby, 0,84% po 18 týdnech léčby, 0,85% po 24 týdnech léčby, 1,0% po 30 týdnech léčby a 0,67 % po 52 týdnech léčby.

Léčba saxagliptinem ukázala průměrný pokles HbA 1c 0,43-1,17%.

Léčba vildagliptin ukázala průměrnou snížení HbA1c úrovni 1,4% po 24 týdnech jako monoterapie u podskupiny pacientů bez perorální léčby a po krátké době od diagnózy diabetes.

1. Při meta-analýzy, zahrnující informace o léčbě diabetu 2. typu, sitagliptinu a vildagliptinu na více než 12 týdnů ve srovnání s placebem a jiných ústních antidiabetickými léky (Amori RE, Lau J, Pittas AG účinnost a bezpečnost inkretinových léčby diabetu typu 2.: systematické přezkoumání a metaanalýza (JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) ukázaly snížení HbA 1c o 0,74%. Výsledky vlastností inhibitorů DPP-4 snižujících cukr byly jen mírně méně účinné než sulfonylmočoviny a byly stejně účinné jako metformin a thiazolidindiony při snižování hladin glukózy v krvi.
2. Ve studiích s kombinační terapie podle DPP-4 inhibitoru a metforminu v jedné výsledky tablet byly ještě lepší v důsledku dvou možných prichin.Vo prvé, metformin má vliv na zlepšení regulace hladiny glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), a proto je tato Léčivo zvyšuje inkretinový účinek inhibitorů DPP-4. Druhým možným vysvětlením zlepšení výsledků při použití kombinovaného léčiva je zlepšení pacientova souladu s léčebným režimem (užíváním jednoho perorálního léku místo dvou).
3. K dnešnímu dni neexistují žádné publikace o dlouhodobé kombinační terapii s těmito léky a inzulínovými injekcemi.

Inhibitory DPP-4 a tělesné hmotnosti pacienta

Studie vlivu inhibitorů DPP-4 na tělesnou hmotnost pacienta ukázaly různé výsledky. Předpokládá se, že léky v této skupině mají neutrální účinek na tělesnou hmotnost. Studie týkající se léčby sitagliptinem prokázaly variabilitu mezi 1,5 kg úbytku hmotnosti během 52 týdnů léčby a až 1,8 kg přírůstku hmotnosti během 24 týdnů léčby. Studie týkající se léčby vildagliptinem prokázaly variabilitu mezi 1,8 kg tělesné hmotnosti a 1,3 kg tělesné hmotnosti během 24 týdnů léčby. Podobné studie týkající se saxagliptinu prokázaly variabilitu mezi poklesem hmotnosti o 1,8 kg a přírůstkem hmotnosti o 0,7 kg během 24 týdnů léčby. Při metaanalýze 13 studií týkajících se léčby všech tří inhibitorů DPP-4 byl účinek této skupiny léků ve vztahu k tělesné hmotnosti neutrální.

Bezpečnost použití inhibitorů DPP-4

Nežádoucí účinky přípravku Sitagliptin

V kontrolovaných klinických studiích monoterapie a kombinované léčby sitagliptinem byla celková incidence nežádoucích účinků u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u placeba. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků bylo podobné jako u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy.

Během sledování po uvedení přípravku na trh byla od října 2006 do února 2009 diagnostikována akutní pankreatitida u 88 pacientů užívajících sitagliptin nebo metformin + sitagliptin. U 19 ze 88 lidí (21%) byly případy pankreatitidy pozorovány po dobu 30 dnů od doby léčby sitagliptinem nebo metforminem + sitagliptinem. Hospitalizace vyžadovala 58 (66%) pacientů. Po vysazení sitagliptinu bylo 47 z 88 případů (53%) pankreatitidy vyléčeno. Příčinné souvislosti mezi sitagliptinem a pankreatitidou nebyly prokázány. Samotný diabetes je rizikovým faktorem pankreatitidy. Další rizikové faktory jako hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie a obezita byly přítomny v 51% případů.

Během postmarketingových pozorování byly hlášeny závažné alergické reakce včetně anafylaktoidních reakcí, angioedému a dermatologických reakcí (např. Stevensův-Johnsonův syndrom). Tyto reakce se zpravidla vyskytly 3 měsíce po zahájení léčby sitagliptinem a některé byly zaznamenány již po první dávce.

Nežádoucí účinky přípravku Sitagliptin

Mezi účastníky v klinických studiích, které obdržely denně 2,5 mg saxagliptinu nebo 5, jediný lék, nebo v kombinaci s metforminem, thiazolidindionem nebo glibenclamid, 1,5% je uvedeno: přecitlivělost, kopřivka a otok obličeje (angioedém), ve srovnání s 0, 4% ve skupině s placebem. Saxagliptin může způsobit lymfopenii. Ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, průměrný pokles absolutního počtu lymfocytů byl 100 buněk / μl mezi těmi, kteří užívali 5 mg saxagliptinu denně. Počet lymfocytů ≤750 buněk / μl byl pozorován u 0,5% pacientů, kteří dostali 2,4 mg saxagliptinu; u 1,5% pacientů, kteří dostávali 5 mg saxagliptinu a u 0,4% pacientů, kteří dostávali placebo.

Nežádoucí účinky léčby vildagliptinem

Hlavní nežádoucí účinky u lidí užívajících vildagliptin: hypoglykemie, kašel a periferní edém. V souhrnu, analýza více než 8000 pacientů jaterních enzymů (aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy) o více než trojnásobek horní hranice normálu u pacientů léčených dávkou 100 mg jednou denně (0,86%) ve srovnání s pacienty léčenými 50 mg vildagliptinu 1 času denně (0,21%) nebo 50 mg vildagliptinu 2krát denně (0,34%). Frekvence placeba v této analýze byla 0,4%.

Kardiovaskulární účinky zahrnují hypertenzi (1,1-5,7%) a periferní edém (3,8-5,9%). Byly zaznamenány také bolesti hlavy a závratě (1,9-12,9%). Infekce nosohltanu a infekce horních cest dýchacích, podobně jako sitagliptin.

V metaanalýze klinických studií týkajících se léčby sitagliptinem a vildagliptinem nedošlo ke zvýšení výskytu hypoglykemie ve srovnání s kontrolní skupinou. V skupině léčené sulfonylmočovinou byl pozorován zvýšený výskyt hypoglykémie. Pokud jde o výskyt jiných závažných nežádoucích účinků, tyto studie nevykazovaly zvýšenou incidenci v léčené skupině s inhibitorem DPP-4 ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve skupině pacientů léčených analogy GLP 1 došlo ve srovnání s kontrolní skupinou k mírně zvýšené incidenci hypoglykemie. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací nebylo zjištěno u žádného ze tří léčiv inhibitorů DPP-4.

Inhibitory DPP-4 a srdce

V posledních letech bylo zveřejněno několik studií o ochranném účinku inkretinů srdce (zejména analogů GLP-1), jakož io příznivých účincích inhibitorů DPP-4. Ve studiích prováděných na myších, které nemají receptory DPP-4, které užívaly sitagliptin, vědci diagnostikovali akutní infarkt myokardu. U těchto myší byla prokázána vyšší regulace kardioprotektivních genů a jejich proteinových produktů. V jiné studii u myší bylo prokázáno, že léčba sitagliptinem může snížit oblast infarktu; Ochranný účinek sitagliptinu byl závislý na protein kinase.

U diabetiků, kteří také trpí onemocněním srdce, bylo prokázáno, že léčba sitagliptinem zlepšila srdeční funkci a perfúzi koronární arterie. Frederich a kol. Publikovali retrospektivní studii o účinku léčby saxagliptinem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. V této studii nebylo zaznamenáno zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a úmrtnosti.

Pokud jde o rizikové faktory koronárního srdečního onemocnění, inhibitory DPP-4 mohou přispět ke snížení krevního tlaku. Mistry a kol. Ukázalo se, že sitagliptin způsobuje malé, ale statisticky významné snížení o 2-3 mm Hg. systolický a 1,6-1,8 mm Hg Diastolický krevní tlak je akutní (1 den) a v rovnovážném stavu (den 5) u nediabetických pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Zjistilo se také, že inhibitory DPP-4 ovlivňují hladiny postprandiálních lipidů. Matikainen et al. Ukázali, že léčba vildagliptinu po dobu 4 týdnů -x zlepšuje postprandiální plazmatické hladiny triglyceridů a apolipoproteinu B-48, zahrnující metabolismus bohatých na triglyceridy lipoproteinových částic po požití u pacientů s diabetem typu 2, vysoce tučného jídla.

Boschmann a kol. Doporučené že Inhibice DPP-4 zvyšuje postprandiální lipidů mobilizaci a oxidaci při aktivaci sympatického systému, a to v důsledku přímého účinku na metabolické stavu. Jiní vědci zhodnotili syntézu a sekreci postprandiálních lipidů u zvířat. Zjistili, že DPP-4 inhibice, nebo zvýšit farmakologický receptor GLP-1 (GLP-1 R) signalizace, snižuje intestinální sekreci triglyceridů, cholesterolu a apolipoproteinu B-48. Kromě toho endogenní signalizace GLP-1R je nezbytná pro kontrolu biosyntézy a sekrece intestinálních lipoproteinů.

Tyto studie a jiných podobných probíhajících studií dát lékaři doufají, že inhibitory DPP-4 jsou skupinou léčiv bude mít příznivý dopad nejen na hladinu glukózy v krvi, ale také na práci srdce a koronárních tepen.

Srovnání analogů GLP-1 a inhibitorů DPP-4

Ve studii porovnávající krátkodobou léčbu 2 týdny s exenatidem versus sitagliptinem byly výsledky po léčbě exenatidem lepší. Byly měřeny několika parametry: snížením postprandiální glukózy, zvýšením hladiny inzulínu, snížením hladin glukagonu a snížením příjmu kalorií. Pratley a další publikovali první dlouhodobou prospektivní studii: srovnání léčby liraglutidem s sitagliptinem u pacientů s diabetem typu 2, kteří užívali metformin 1 500 mg / den, měřící hladinu HbA 1c (7,5 až 10%). Výsledky této studie ukázaly snížení HbA o 1,5%, když pacienti denně dostávali 1,8 mg liraglutidu, 1,23% při denním podávání 1,2 mg liraglutidu a 0,9% při léčbě 100 mg sitagliptinu denně. Bylo pozorováno snížení hmotnosti o 3,38 kg u pacientů, kterým byl podáván 1,8 mg liraglutidu, u pacientů, kteří dostávali 1,2 mg liraglutidu, bylo pozorováno snížení hmotnosti o 2,86 kg, u pacientů, kteří dostávali 100 mg sitagliptinu, byl pozorován pokles o 0,96 kg. Navíc u pacientů léčených liraglutidem došlo k poklesu obvodu pasu, ale nebylo výrazné snížení poměru pasu k bokům. U tří léčebných skupin došlo ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku, avšak pouze u skupiny s léčbou Liraglutidem bylo pozorováno zvýšení srdeční frekvence. Ve skupině léčené liraglutidem došlo ve srovnání se skupinou léčené sitagliptinem (5%) ke zvýšení výskytu vedlejších vedlejších účinků, jako je nauzea a zvracení (21-27%). Snížení hypoglykemie bylo ve všech léčených skupinách podobné (5%).

Léčba diabetiků pomocí léčivých přípravků z rodiny inzulinů je jedním z hlavních a centrálních léčebných prostředků, které má klinik k dispozici dnes. Tato léčba je stejně účinná jako u jiných známých perorálních antidiabetik a je bezpečnější než sulfonylurey (ve srovnání s výskytem hypoglykemických příhod). Inhibitory DPP-4 lze použít jako monoterapii, stejně jako kombinovanou léčbu metforminem. Při zvažování, který léčivý přípravek si zvolíte mezi analogy GLP-1 a inhibitory DPP-4, by lékař měl zvážit takové parametry, jako je věk pacienta, čas od počáteční diagnózy diabetu, tělesné hmotnosti, souladu a dostupnosti finančních prostředků.

Doporučuje se užívat inhibitory DPP-4 u starších pacientů kvůli jejich omezenému účinku na snižování hladiny glukózy v krvi a neutrálnímu účinku na příjem kalorií a následně méně negativnímu účinku na svaly a celkové tělesné hmotnosti bílkovin. U mladých pacientů s diagnózou diabetes mellitus 2. typu, abdominální obezitou a metabolickými poruchami by měla být zvážena možnost léčby analogů GLP-1, které mají příznivý vliv na úbytek hmotnosti a zlepšení metabolického profilu. Kromě toho inhibitory DPP-4 (v nízkých dávkách) jsou bezpečné pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí, zatímco pro tyto pacienty jsou analogy GLP-1 kontraindikovány.

Blokátory DPP-4

Hlavní údaje:

• Diabetes 2. typu.

Vlastnosti: relativně nová třída antidiabetik. Přípravky této skupiny prodlužují dobu "života" v těle speciálních látek, které stimulují produkci inzulínu po jídle. Když člověk nejedí, tyto prostředky nefungují, a proto je výrazně sníženo riziko prudkého poklesu hladiny glukózy v krvi.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou alergické reakce.

Hlavní kontraindikace: individuální intolerance, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, těhotenství, kojení, věk do 18 let.

Důležité informace o pacientech:

• Léky jsou obvykle předepsány po dlouhou dobu, často v kombinované léčbě.
• Na rozdíl od mnoha dalších způsobů léčby diabetes mellitus je dobře tolerován. Výskyt nežádoucích účinků v klinických studiích byl srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků při použití placeba.
• Nejúčinnější v nově diagnostikovaném diabetes mellitus typu 2 v prvních letech onemocnění.
• Použijte nezávisle na jídle 1 den denně, s výjimkou vildagliptinu (1-2 krát denně).

Co jsou inhibitory DPP-4?

Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) nebo gliptiny týkají nových tříd hypoglykemických činidel v diabetem 2. typu. Příběh jejich tvorby pochází z objevu látek, které se normálně vyrábějí ve střevech zdravého člověka, a regulují metabolismus glukózy, včetně výroby inzulinu a snížení uvolňování hormonů, které zvyšují hladinu glukózy v krvi. Tento proces se navíc spouští pouze tehdy, když do těla vstoupí glukosa. Tyto látky se nazývají increchin. U pacientů s diabetem 2. typu inkretinů vyrobených v dostatečném množství, a DPP-4 je enzym, který štěpí velmi rychle a tak chybějící tělo inkretiny. Inhibitory (blokátory) tohoto enzymu umožňují červům pracovat v lidské krvi mnohem déle a efektivněji než normálně.

V naší zemi jsme zaznamenali tyto léky v této skupině: sitagliptinu, což je vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Léky jsou předepisovány hlavně jednou denně, s výjimkou vildagliptinu (předepsaného dvakrát denně, ráno a večer). Glyptiny mají nízké riziko hypoglykemie a jsou vyřešeny i u pacientů s těžkým selháním ledvin.

Informace uvedené v materiálu nejsou lékařskou konzultací a nemohou nahradit návštěvu lékaře.

Inkretinové a inkretinové mimetika (inhibitory DPP4 a agonisté GLP1)

Dobrý den, pravidelní čtenáři a hosté blogu! Dnes se objeví obtížný článek o moderních lécích, které již používají lékaři z celého světa.

Co jsou inkretin a inkretin, které léky ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 a agonistů peptidu 1 typu glukagonu jsou používány při léčbě diabetu? Dnes se dozvíte, co tato dlouhá a složitá slova znamenají, a co je nejdůležitější, jak aplikovat získané poznatky.

Tento článek bude diskutovat o zcela nových lécích - analogích blokátorů glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1) a dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4). Tyto léky byly vynalezeny ve studiích inkretinových hormonů - těch, které se přímo podílejí na syntéze využití inzulínu a glukózy v krvi.

Zvýšení a léčba diabetu 2. typu

Na začátek vám řeknu, jaké jsou samotné inkretiny, jak jsou nazývány stručně. Incretiny jsou hormony, které se produkují v gastrointestinálním traktu v reakci na příjem potravy, což zvyšuje hladinu inzulinu v krvi. Dvě hormony, peptid-1 (GLP-1) a glukózový insulinotropní polypeptid (HIP) závislé na glukóze se považují za inkretin. HIP receptory se nacházejí na beta buňkách pankreatu a receptory GLP-1 se nacházejí v různých orgánech, proto kromě toho, že stimuluje produkci inzulínu, aktivace receptorů GLP-1 vede k dalším účinkům tohoto hormonu.

Zde jsou efekty, které se objevují v důsledku práce GLP-1:

• Stimulace produkce inzulínu pankreasou beta buňkami.
• Potlačení produkce glukagonu buňkami pankreatu.
• Zpomalené vyprázdnění žaludku.
• Snížená chuť k jídlu a zvýšený pocit plnosti.
• Pozitivní vliv na kardiovaskulární a centrální nervový systém.

Pokud je vše čisté s prvním a vedoucím účinkem: existuje více glykémie bez inzulínu, pak s druhým bude pravděpodobně pro vás těžší zjistit. Glukagon je hormon pankreatu produkovaný buňkami alfa. Tento hormon je absolutním opakem inzulínu. Glukagon zvyšuje hladinu glukózy v krvi uvolněním z jater. Nezapomeňte, že v našem těle v játrech a svalech jsou velké zdroje glukózy jako zdroje energie, které jsou ve formě glykogenu. Tím, že redukuje tvorbu glukagonu, inkrety nejenom snižují uvolňování glukózy z jater, ale také zvyšují syntézu inzulínu.

Jaký je pozitivní účinek snižování vyprazdňování žaludku při léčbě diabetu? Faktem je, že hlavní část potravní glukózy je absorbována z tenkého střeva. Proto jestliže potraviny vstupují do střev v malých porcích, cukr v krvi se zvýší pomaleji a bez náhlých skoků, což je také velký plus. To řeší problém zvýšení glukózy po jídle (postprandiální glykémie).

Hodnota snížení chuti k jídlu a zvýšení pocitu plnosti při léčbě diabetu 2. typu je obecně obtížné přeceňovat. GLP-1 působí přímo na centra hladu a sytosti v hypotalamu. Takže to je také velký a tlustý plus. Pozitivní účinek na srdce a nervový systém je prostě studován a existují pouze experimentální modely, ale jsem si jistý, že v blízké budoucnosti se o těchto účincích dozvíme více.

Kromě těchto účinků bylo v pokusech prokázáno, že GLP-1 stimuluje regeneraci a růst nových pankreatických buněk a blokuje destrukci beta buněk. Tento hormon chrání pankreas před vyčerpáním a zvyšuje hmotnost beta buněk.

Co by nám zabránilo používat tyto hormony jako lék? Byly to téměř dokonalé léky, protože by byly totožné s lidskými hormony. Obtíž spočívá ve skutečnosti, že GLP-1 a HIP jsou velmi rychle zničeny (GLP-1 za 2 minuty a HIP za 6 minut) pomocí enzymu typu 4 dipeptidyl peptidázy (DPP-4).

Ale vědci našli cestu ven.

Dnes jsou na světě dvě skupiny léků, které jsou nějakým způsobem spojeny s inkcreteninem (protože GLP-1 má více pozitivních účinků než GUI, bylo ekonomicky výhodné pracovat s GLP-1).

1. Léčiva, která napodobují působení lidského GLP-1.
2. Léky, které blokují působení enzymu DPP-4, čímž se prodlužuje účinek jeho hormonu.

na obsah

Analogy GLP-1 při léčbě diabetu 2. typu

V současné době na ruském trhu existují dvě přípravy analogů GLP-1 - to je Bayetta (exenatida) a Viktoza (liraglutid). Tyto léky jsou syntetické analogy lidského GLP-1, ale pouze čas účinku je mnohem delší. Mají naprosto všechny účinky lidského hormonu, o kterém jsem se zmínil výše. To je nepochybně plus. Mezi výhody patří snížení tělesné hmotnosti v průměru o 4 kg během 6-12 měsíců. a snížení glykovaného hemoglobinu o 0,8-1,8% v průměru. Co je glykovaný hemoglobin a proč ho potřebujete ovládat, můžete si přečíst článek "Glykovaný hemoglobin: jak darovat?".

Nevýhody zahrnují:

• Pouze subkutánní podání, tj. Žádná forma tablety.
• Koncentrace GLP-1 se může zvýšit pětkrát, což zvyšuje riziko hypoglykemických stavů.
• Účinky GLP-1 se pouze zvyšují, lék neovlivňuje ISP.
• U 30-40% jsou vedlejší účinky pozorovány ve formě nauzey, zvracení, ale jsou přechodné.

Přípravek Byetta je k dispozici v jednorázových perách (podobné inzulínovým perem) v dávce 250 μg na mg. Rukojeti přicházejí v objemech 1,2 a 2,4 ml. V jednom balení - jedno pero. Začněte léčbu diabetes mellitus s dávkou 5 μg 2krát denně po dobu 1 měsíce, aby se zlepšila snášenlivost, a pak, je-li to nutné, dávka se zvýší na 10 μg 2krát denně. Další zvýšení dávky nezvyšuje účinek léčiva, ale zvyšuje počet vedlejších účinků.

Injekce Baet dělat hodinu před snídaní a večeří, to nemůže být provedeno po jídle. Pokud se injekce nepodaří, další se provede v plánovaném čase. Injekce se podává subkutánně do stehna, břicha nebo ramen. Nemůže se podávat intramuskulárně nebo intravenózně.

Uchovávejte lék na tmavém, chladném místě, tj. Na dveřích chladničky, nedovolte zamrznutí. Stříkačka by měla být v chladničce vždy po injekci. Po uplynutí 30 dnů se injekční stříkačka s Baeta zlikviduje, i když lék zůstává v něm, protože po této době je léčivo částečně zničeno a nemá požadovaný účinek. Nepoužívejte uchovávanou léčivou látku s připojenou jehlou, tj. Po každém použití je třeba jehlu odšroubovat a odhodit a novou injekci je třeba nasadit před novou injekcí.

Byetta může být kombinována s jinými hypoglykemickými látkami. Pokud je lék kombinován se sulfonylmočovinami (maninem, diabetonem atd.), Pak by měla být jejich dávka snížena, aby se zabránilo vzniku hypoglykemie. Existuje samostatný článek o hypoglykemii, proto doporučuji sledovat odkaz a studovat, pokud jste tak neučinili. Pokud se přípravek Byetta užívá společně s metforminem, nemění se dávky metforminu, protože hypoglykémie v tomto případě není pravděpodobné.

Viktoza je také k dispozici v injekční stříkačce v dávce 6 mg na 1 ml. Objem injekční stříkačky je 3 ml. Prodává se 1, 2 nebo 3 injekční stříkačky v balení. Skladování a používání stříkačkového pera je podobné Baye. Léčba diabetes mellitus s přípravkem Viktozy se provádí současně jednou denně, což si pacient sám může vybrat bez ohledu na jídlo. Léčivo se injektuje subkutánně do stehna, břicha nebo ramen. Také to nemůže být použito pro intramuskulární a intravenózní podání.

Počáteční dávka přípravku Victoza je 0,6 mg denně. Po 1 týdnu můžete dávku postupně zvyšovat na 1,2 mg. Maximální dávka je 1,8 mg, která může být zahájena po 1 týdnu po zvýšení dávky na 1,2 mg. Nad touto dávkou se lék nedoporučuje. Analogicky s přípravkem Baeta lze přípravek Viktozu používat s jinými antidiabetiky.

A teď o nejdůležitějších - o ceně a dostupnosti obou léků. Tato skupina léků není zahrnuta do federálního ani regionálního seznamu preferenčních léků pro léčbu pacientů s diabetem. Proto budou muset tyto drogy nakupovat za své peníze. Upřímně řečeno, tyto drogy nejsou levné. Cena závisí na dávce podaného léku a na obalu. Například 1,2 mg Byet obsahuje 60 dávek léku. Tato částka stačí na 1 měsíc. za předpokladu, že předepsaná denní dávka je 5 mikrogramů. V takovém případě vás droga bude stát v průměru 4 600 rublů za měsíc. Pokud je to Viktoza, pak s minimální denní dávkou 6 mg bude droga stát 3,400 rublů za měsíc.

Inhibitory DPP-4 při léčbě diabetu 2. typu

Jak jsem již řekl, enzym dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4) ničí inkretinové hormony. Vědci se proto rozhodli blokovat tento enzym, což má za následek prodloužený fyziologický účinek vlastních hormonů. Velkým přínosem této skupiny léčiv je zvýšení obou hormonů - GLP-1 a HIP, což zvyšuje účinek léčiva. Pozitivní je také skutečnost, že zvýšení těchto hormonů se vyskytuje ve fyziologickém rozmezí ne více než 2krát, což zcela eliminuje výskyt hypoglykemických reakcí.

A plus může být také považován za způsob podávání těchto léků - jde o přípravky tablet, ne injekce. Neexistují prakticky žádné vedlejší účinky inhibitorů DPP-4, protože hormony se zvyšují ve fyziologických mezích, jako by byly u zdravého člověka. Při použití inhibitorů se hladina glykovaného hemoglobinu snižuje o 0,5-1,8%. Ale tyto léky téměř nemají žádný vliv na tělesnou hmotnost.

Dnes na ruském trhu existují tři léky - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saxagliptin).

Januvia je první drogou této skupiny, která začala být používána nejprve ve Spojených státech a poté po celém světě. Tento lék lze použít jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými hypoglykemickými léky a dokonce i inzulínem. Januia blokuje enzym po dobu 24 hodin, začíná působit do 30 minut po požití.

K dispozici v tabletách v dávkách 25, 50 a 100 mg. Doporučená dávka - 100 mg denně (1 den denně), může být užívána bez ohledu na jídlo. V případě renální insuficience se dávka léku sníží na 25 nebo 50 mg.

Účinek aplikace lze pozorovat již v prvním měsíci užívání a sníží se hladina glukózy v krvi a po jídle.

Pro usnadnění kombinované léčby se Yanuvia uvolňuje jako kombinovaný lék s metforminem - Janumet. Dostupné ve dvou dávkách: 50 mg přípravku Januvia + 500 mg metforminu a 50 mg přípravku Januvia + 1000 mg metforminu. V této formě se tablety užívají dvakrát denně.

Galvus je také členem skupiny inhibitorů DPP-4. Užívá se bez ohledu na jídlo. Počáteční dávka přípravku Galvus je 50 mg jednou denně, v případě potřeby je dávka zvýšena na 100 mg, ale dávka je rozdělena na 50 mg dvakrát denně.

Přípravek Galvus se používá také v kombinaci s jinými hypoglykemickými přípravky. Proto existuje takové kombinované léky, jako je Galvusmet, který také zahrnuje metformin. Existují tablety s 500, 850 a 1000 mg metforminu, dávka přípravku Galvus zůstává 50 mg.

Obvykle je kombinace léků předepsána pro neúčinnost monoterapie. V případě přípravku Galvusmet se lék užívá 2krát denně. V kombinaci s jinými léky se přípravek Galvus užívá pouze 1 den denně.

V případě mírné poruchy funkce ledvin nelze dávku léku změnit. Při porovnání obou příprav přípravku Januvia a přípravku Galvus byly pozorovány stejné změny glykovaného hemoglobinu, postprandiální glykémie (cukr po jídle) a hladovění glykémie.

Ongliza - poslední otevřená léková skupina inhibitorů DPP-4. Dostupné v tabletech 2,5 a 5 mg. Užívá se bez ohledu na jídlo jednou denně. Používá se také jako monoterapie, stejně jako v kombinaci s jinými antidiabetiky. Zatím neexistuje kombinovaná léčiva s metforminem, jak tomu je v případě Yanuvía nebo Galvus.

Při mírné renální insuficienci není úprava dávky vyžadována, v mírných a těžkých stadiích je dávka léku snížena o 2krát. Srovnání s Yanuvíou a Galvusem také neukázalo žádné zjevné a významné rozdíly mezi účinností nebo výskytem nežádoucích účinků. Proto volba léku závisí na ceně a zkušenostech lékaře s tímto lékem.

Tyto léky, bohužel, nejsou zahrnuty do federálního seznamu preferenčních léků, ale v některých oblastech je možné tyto léky vypouštět pacientům z regionálního registru na úkor místního rozpočtu. Z tohoto důvodu musí tyto léky opět nakupovat vlastní peníze.

Za cenu těchto léků také nejsou příliš odlišné. Například léčba diabetes mellitus Yanuviya v dávce 100 mg musíte strávit v průměru 2 200-2 400 rublů. Dávka Galvus 50 mg vám bude stát 800-900 rublů za měsíc. Ongliz 5 mg stojí 1,700 rublů měsíčně. Ceny jsou čistě orientační a jsou převzaty z internetových obchodů.

Komu jsou předepsány tyto skupiny léků? Přípravy z těchto dvou skupin mohou být předepsány již v době debutu onemocnění, samozřejmě těm, kteří si to mohou dovolit. Je obzvláště důležité v tomto okamžiku udržovat a možná dokonce zvyšovat zásobu beta buněk pankreatu, potom bude diabetes dobře kompenzován po dlouhou dobu a nevyžaduje jmenování inzulínu.

Kolik léků jsou současně předepsáno pro detekci diabetes mellitus závisí na hladině glykovaného hemoglobinu.

Mám všechno. Ukázalo se to hodně, ani nevím, jestli to zvládneš. Ale já vím, že mezi čtenáři jsou lidé, kteří už dostávají tyto drogy. Proto vás vyzývám, abyste sdíleli své dojmy o tomto léku. Myslím, že to bude užitečné pro ty, kteří stále přemýšlejí o přechodu na novou léčbu, aby zjistili.

A pamatujte si, že navzdory nejúčinnějším lékům hraje normalizaci výživy při cukrovce vedoucí úlohu ve spojení s pravidelnou fyzickou námahou.

Semináře

Vážení kolegové!
Osvědčení účastníka semináře, které bude vygenerováno v případě úspěšného splnění testovací úlohy, ukáže datum kalendáře Vaší online účasti na semináři.

Seminář "Inhibitory DPP-4 při léčbě diabetu typu 2: klinické vlastnosti linagliptinu"

Autor: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Vedoucí oddělení a ředitel Endokrinologické kliniky první Moskevské státní lékařské univerzity. I.M. Sechenov

Režie: Republikánská lékařská univerzita

Zobrazení: 2,901

Datum: od 06.25.2015 do 06.26.2015

Počet pacientů s diabetes mellitus typu 2 (DM) se neustále zvyšuje a téměř dosáhl rozsahu epidemie a incidence na celém světě stále roste. Mikro- a makrovaskulární komplikace diabetu typu 2 mají nepříznivý vliv na kvalitu a dlouhověkost pacientů a jsou spojeny s významnými náklady na zdravotní péči.

V současné době se vedle modifikace životního stylu používají různé třídy léků snižujících hladinu glukózy ke snížení hladiny glukózy v krvi. Ve Spojených státech a evropských zemích se metformin doporučuje jako první lék pro léčbu pacientů s diabetem typu 2 kvůli jeho účinnosti a nízké ceně. Diabetes mellitus je však progresivní onemocnění a v průběhu času většina pacientů bude potřebovat několik léků k dosažení adekvátní glykemické kontroly. Mezi nedávné společné vyhlášky Americké asociace diabetiky a Evropské asociace pro diabetes byly navrženy následující způsoby: přípravky sulfonylmočoviny, thiazolidindiony, inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), agonisté receptoru peptidu-1 (GLP-1) a inzulín. Je možné použít různé kombinace činidel snižujících hladinu glukózy, v tomto případě se doporučuje individuální výběr léčebného režimu a výběr bude z velké části určen faktory, jako jsou preference pacienta, tolerance, frekvence podávání a cena léků [5]. Použití množství činidel snižujících hladinu glukózy je tudíž spojeno s rizikem nežádoucích účinků, zejména hypoglykemie, zvýšení hmotnosti, nepohodlí z gastrointestinálního traktu a retence tekutin, které mohou dlouhodobě omezit jejich použití [5]. Je třeba poznamenat, že použití řady léků snižujících hladinu glukózy je omezeno snížením funkce ledvin.

Navíc patofyziologický proces, který je základem vývoje diabetes mellitus, není omezen na dysfunkci inzulínové sekrece a rezistenci na inzulín. Podle DeFronzo R.D. (2009), vedle svalové tkáně, jater a β-buněk ("vládnoucí triumvirát"), adipocyty (aktivace lipolýzy), gastrointestinální trakt (inzertní nedostatečnost nebo rezistence k jejich působení) hrají stejně důležitou roli v patogenezi diabetu typu 2, Pankreatické α-buňky (nadměrná produkce glukagonu), ledviny (zvýšená reabsorpce glukózy) a mozek (zvýšená chuť k jídlu kvůli nerovnováze neurotransmiterů proti rezistenci na inzulín). Obecně platí, že všechny tyto tkáně a orgány tvoří "zlověstný oktet", což předurčuje přísnější požadavky na léčbu taktiky diabetu 2. typu:

1) pro korekci mnohonásobných patofyziologických poruch je nutné použít kombinovanou farmakoterapii;

2) terapie by měla směřovat nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c), ale také ke všem známým patogenetickým faktorům diabetu 2. typu;

3) léčba by měla začít co nejdříve, aby se zabránilo nebo zpomalilo progresi deficitu β-buněk, což již bylo pozorováno ve fázi IGT [8].

Klasická dysfunkce pankreatu u diabetu typu 2 je nepřítomnost první fáze sekrece inzulínu při intravenózní nebo perorální aplikaci glukózy. Kromě toho u pacientů s diabetem typu 2 je pozorováno snížení odpovědi β-buněk v odpovědi na jiné sekretagogy (arginin, sekretin atd.), Potlačení pulzující povahy sekrece inzulínu, pokles maximálních sekrečních rezerv a nadprodukce proinzulinu. Dosud nebyly objasněny všechny mechanismy těchto porušení. Předpokládá se, že vedoucí úlohu ve vývoji funkčních a strukturálních změn v β-buňkách hrají věkové faktory, dědičná predispozice, inzulínová rezistence, lipo-glukózová toxicita, akumulace amyloidu, účinek prozánětlivých cytokinů, zhoršené účinky inkretinů.

Vezmeme-li v úvahu všechny tyto skutečnosti, velké naděje kliniků kladou na zásadně nové antihyperglykemické léky vyvinuté v posledních letech, jejichž mechanismus působení úzce souvisí s účinky inkretinů.

Syntéza, sekrece a biologické účinky inkretinů

Již dávno bylo naznačeno, že látky, které mohou snižovat hladiny glukózy v krvi, jsou syntetizovány v gastrointestinálním traktu (GIT). V roce 1906 B. Moore prokázal, že látky vylučované z duodenu mohou snížit koncentraci glukózy v moči. Tyto látky byly nazývány "incremens" (inkretin - INtestinal seCRETion INsulin). Vývoj metod radioimunologického výzkumu potvrdil hypotézu o existenci enteroizolárního vztahu. Jak se ukázalo, hladiny inzulínu jsou významně vyšší u perorální glukózy než při intravenózním ("inkretinový účinek"). Až 70% inzulínu, vyrobeného jako odpověď na perorální dávku glukózy, je způsobeno účinkem inkretinů, hormonů produkovaných v gastrointestinálním traktu během procesu trávení potravy. První identifikovaný inkretin potlačil vylučování kyseliny chlorovodíkové v žaludku u psů, které tvořily základ svého názvu, gastrický inhibiční polypeptid (GIP). Později bylo zjištěno, že GIP je schopen zvýšit sekreci inzulínu jak u zvířat, tak u lidí. Vzhledem k tomu, že blokáda produkce kyseliny chlorovodíkové byla pozorována pouze na pozadí farmakologických dávek hormonu a účinkem inkretinů na fyziologický účinek, GIP byl přejmenován na glukózově dependentní insulinotropní polypeptid (HIP). V současné době se obě pojmy používají zaměnitelně.

V průběhu experimentů s imunoneutralizací HIP bylo zjištěno, že inkretinový efekt, i když poněkud snížený, nezmizí zcela. Navíc, navzdory normálnímu obsahu HIP, po resekci ileu u lidí došlo k poklesu odpovědi inzulínu na perorální podání glukózy [4].

Objev druhého inkretinového peptidu-1 (GLP-1), který je produktem genu proglukagonu, poskytl úplnější obraz mechanizmů regulace sekrece postprandiálního inzulínu [16].

Proglukagonový gen je exprimován a-buňkami slinivky břišní, L-buňkami tenkého střeva, stejně jako neurony mozkového kmene a hypotalamu. Hlavní produkt tohoto genu, proglukagon, obsahující 160 aminokyselin, pod vlivem prokonvertázy 2 a prokonvertázy 1/3, je podroben posttranslačnímu zpracování specifického pro tkáň (obr. 1). V důsledku štěpení proglukagonu v pankreatu se tvoří glukagon, pankreatický peptid související s glycetinem (GSPP), intermediární peptid-1 a hlavní fragment proglukagonu. Zpracování proglukagonu v L-buňkách střeva a mozku vede k tvorbě glukagonových peptidů -1 a -2, glytintinu, meziproduktu peptidu a oxyntomodulinu [13].

Obr. 1. Post-translační zpracování proglukagonu v pankreatu, střevách a mozku [J. Holst, 2007]

Glukagon je nejdůležitější hormon pro kontrainzulin, který reguluje produkci glukózy játry aktivaci glykogenolýzy a glukoneogeneze a potlačení glykolýzy. Fyziologickou úlohou glukagonu je zajistit normální homeostázu glukózy na lačno a je nejvíce patrná v podmínkách hypoglykémie. U pacientů s diabetem typu 2 je hladina hormonu obvykle stabilně zvýšena.

Oxyntomodulin a glukagon-podobný peptid-2 (GLP-2) potlačují sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku a zpomalují jeho motilitu, zvyšují využití glukózy v střevě, zvyšují pocit plnosti. Navíc oxintomodulín zvyšuje aktivitu pankreatických enzymů, podílí se na regulaci srdeční frekvence. GLP-2 stimuluje proliferaci střevních buněk a mozkových neuronů, potlačuje jejich apoptózu a také snižuje kostní resorpci.

Fyziologický význam glitzentinu není definitivně stanoven; Podle experimentálních údajů může mít pozitivní vliv na trofismus tenkého střeva u hlodavců. V současné době nejsou ani biologické účinky intermediárních peptidů -1, -2, pankreatického peptidu asociovaného s glykeny a hlavního fragmentu proglukagonu.

Peptid-1 podobný glukagonu, vylučovaný L-buňkami ileu a tlustého střeva, má v těle mnoho funkcí, z nichž nejdůležitější je zvýšit a udržet sekreční funkci pankreatu. Hladina hormonů u pacientů s diabetem typu 2 je snížena a defekt sekrece GLP-1 se vyskytuje u pacientů s počátečními projevy diabetu 2. typu a dokonce u lidí s prediabetem (obr. 2) [17].

Obr. 2. Snížená sekrece GLP-1 u jedinců se sníženým metabolismem uhlohydrátů [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

Receptory GLP-1, patřící do rodiny receptorů spojených s G-proteinem (sedm transmembránových domén), jsou lokalizovány na a-, p- a δ-buňkách ostrovů Langerhans, stejně jako v plicích, srdci, ledvinách, kůži a gastrointestinálním traktu. mozku.

Doba pobytu hormonu v aktivní formě - GLP-17-36 nebo GLP-17-37 je jen asi dvě minuty, pak se podrobuje rychlé destrukci při tvorbě metabolitů GLP-19-36 a GLP-19-37 pod účinkem enzymu dipeptidyl peptidáza-4 DPP-4). DPP-4 je přítomen v mnoha orgánech a tkáních, včetně ledvin, plic, jater, střev, sleziny, pankreatu, nadledvin, centrálního nervového systému. Kromě formy membránové vazby existuje také DPP-4 jako rozpustný protein, který cirkuluje v krevním řečišti.

Kvůli inaktivaci v průměru pouze 25% nově vylučovaných aktivních molekul glukagonu podobného peptidu-1 opouští gastrointestinální trakt, další 45-50% je zničeno v játrech. Takže v systémové cirkulaci je přítomno pouze 10-15% intaktních molekul (obr. 3) [13].

Obr. 3. Vylučování a inaktivace peptidu-1 podobného glukagonu v gastrointestinálním traktu [J. Holst, 2007]

Trávitelné potraviny, bohaté převážně na tuky a sacharidy, jsou hlavním stimulem pro sekreci GLP-1. Produkce hormonu se může zvýšit jak pod vlivem smíšených potravin, tak při vystavení jeho individuálním složkám - glukóze a dalším cukrám, mastným kyselinám, aminokyselinám, vláknům.

V důsledku interakce GLP-1 s receptorem se aktivuje adenylátcykláza a zvyšuje se hladina cyklického adenosin-3 ', 5'-monofosfátu (cAMP), následovaná zvýšením aktivity proteinové kinázy A (PKA) a metabolických proteinů spojených s cAMP (POAC). To zase vede ke zvýšení sekrece inzulínu pomocí následujících molekulárních mechanismů:

1) blokáda draslíkových kanálů závislých na ATP s následnou depolarizací buněčné membrány;

2) zvýšení intracelulárního obsahu vápenatých iontů vlivem jeho přílivu přes potenciálně závislé vápníkové kanály;

3) blokáda potenciálně závislých draslíkových kanálů zodpovědných za repolarizaci buněčné membrány, což vede k prodloužení trvání akčního potenciálu;

4) mobilizace intracelulárních depotů vápníku;

5) stimulaci syntézy ATP v mitochondriích, která je doprovázena: a) další depolarizací buněčné membrány blokováním draslíkových kanálů závislých na ATP, b) stimulací exocytózy obsahující granule inzulínu;

6) zvýšení připravenosti k okamžité sekreci granulů obsahujících inzulín, umístěných v těsné blízkosti buněčné membrány, přitahováním granulí z rezervního bazénu umístěného v hlubokých částech cytoplazmy (obr. 4) [12].

cAMP - cyklický adenosin-3 ', 5'-monofosfát

PKA - protein kináza A

POAC - metabolické proteiny spojené s cAMP

Obr. 4. Mechanismus zvýšené sekrece inzulínu pod účinkem glukagonu podobného peptidu-1 [J. Holst, J. Gromada, 2004]

Inzulinotropní aktivita GLP-1 je určena hladinou glykémie. Prahová hodnota pro nástup účinku je přibližně 70 mg / dL, klinicky významné zvýšení sekrece inzulínu je fixováno na koncentraci glukosy 110 mg / dL, zatímco přípravky sulfonylmočoviny mohou způsobit depolarizaci buněčné membrány i při nízkých hodnotách glykémie.

GLP-1 se účastní transkripce inzulínového genu, zajišťuje stabilitu své m-RNA a reguluje proces biosyntézy inzulínu. GLP-1 tak doplňuje zásoby inzulínu v beta-buňkách a zabraňuje jejich předčasnému vyčerpání. Navíc GLP-1 zvyšuje expresi transportérů glukózy typu 2 a hexokinázy v beta-buňkách, čímž obnovuje jejich citlivost na glukózu [12].

Nejdůležitější vlastností GLP-1 je schopnost potlačit apoptózu ß-buněk, zvýšit jejich proliferaci a neogenesi z progenitorových buněk umístěných v pankreatických kanálech, což je prokázáno v experimentálních podmínkách. GLP-1 má pravděpodobně vliv na růst a diferenciaci buněk ostrůvků, jejich masové uchování především zvýšením exprese pankreato-duodenální domény genu 1 (PDX-1 pankreatického duodenálního homeoboxového genu 1), což zajišťuje vývoj pankreatu v embryonálním období. PDX-1 mutace jsou doprovázeny vývojem pankreatické ageneze.

Významný příspěvek k regulaci metabolismu uhlohydrátů GLP-1 se také provádí potlačením sekrece glukagonu, což snižuje tvorbu glukózy játry. S největší pravděpodobností je vliv na produkci glukagonu zprostředkován zvýšením hladiny somatostatinu pod vlivem GLP-1, důkaz přímého inhibičního účinku je v současné době nedostatečný.

Tím, že působí na aferentní vlákna vagusového nervu, glukagon-podobný peptid-1 zpomaluje rychlost vyprazdňování žaludku, zvyšuje jeho objem a potlačuje sekreci kyseliny chlorovodíkové. Tak hormon hraje roli ileo-střevní brzdy - inhibiční mechanismus, díky kterému distální části střeva regulují celkový průchod živin podél gastrointestinálního traktu. Zpomalení rychlosti evakuace jídla přispívá ke snížení postprandiální glykémie.

Zavedení GLP-1 je doprovázeno potlačením chuti k jídlu a ztrátou hmotnosti u zvířat a lidí, což je způsobeno centrálními a periferními účinky hormonu.

U potkanů ​​vede centrální (intraventrikulární) podávání GLP-1 k dávkování závislému poklesu množství požitých potravin, tento účinek je blokován při použití antagonisty receptoru GLP-1 exendinu 9-39. Centrální anorexigenní účinek je realizován na alespoň dvou úrovních: 1) interakce hormonu s jeho receptory v obloukových jádrech hypotalamu přispívá k aktivaci neuronů produkujících proopiomelanokortin a transkript regulovaný kokainem-amfetaminem; 2) GLP-1 receptory, nacházející se v amygdale, jsou zodpovědné za vývoj symptomů obecné malátnosti a porušení chuťových vjemů [16].

K dnešnímu dni není zcela jasné, jak se po aplikaci intravenózně nebo subkutánně podává glukagon-podobný peptid-1 (tento účinek je jasně viditelný u zdravých dobrovolníků, stejně jako u pacientů s obezitou a diabetem typu 2). Nejpravděpodobnějším mechanismem je zpomalení motility žaludku a zvýšení jeho objemu. Na druhou stranu, molekuly GLP-1 jsou schopny překonat hematoencefalickou bariéru, tedy přímou roli v hypotalamu nucleus arcuatus provádění anorektika hormonálních vlivů i při periferním podání není zcela eliminovány.

Nedávno zveřejněné zprávy o příznivém účinku GLP-1 na kardiovaskulární systém jsou pozoruhodné. Hormonální receptory se nacházejí v myokardu. U zvířat pod účinkem GLP-1 je zaznamenáno zlepšení levé komory a systémové hemodynamiky, oblast experimentálně indukované ischemie je snížena. Intravenózní podávání hormonu u pacientů s diabetem typu 2 vede k normalizaci endoteliální funkce; u pacientů s infarktem myokardu - obnovit funkci levé komory, snížit dobu hospitalizace a nozokomiální mortalitu.

Insulinotropní polypeptid závislý na glukóze

ISU se syntetizuje a sekretuje v enteroendokrinních K-buňkách, které se nacházejí hlavně v dvanáctníku 12 a v proximálním jílu. Fyziologickým stimulátorem sekrece jsou stravitelné potraviny bohaté na tuky a sacharidy. Aktivní forma hormonu rychle klesá pod vlivem DPP-4, poločas života je asi sedm minut u zdravého člověka a pět minut u pacientů s diabetem 2. typu. Molekulární mechanismy, kterými inzulín stimuluje sekreci GIP v p-buňkách, podobný glukagonu podobného peptidu-1 a zahrnují zvýšení cAMP, ATP-závislou blokádu draslíkových kanálů, což představuje nárůst o stimulaci vápenatých iontů a exocytózy. Stejně jako GLP-1 insulinotropní polypeptid závislý na glukóze zvyšuje proliferaci β-buněk a potlačuje jejich apoptózu [16].

Současně, na rozdíl od glukagonu podobného peptidu-1, HIP neovlivňuje sekreci glukagonu, motility žaludku a sytosti [4].

Receptory ISU jsou přítomny v hipokampu a čichových cibulích. Je pravděpodobné, že ISU se podílí na proliferaci progenitorových buněk odpovídajících částí mozku.

V adipocytech stimuluje hormon syntézu a esterifikaci volných mastných kyselin, zvyšuje syntézu lipoproteinové lipázy a inhibuje lipolýzu stimulovanou glukagonem.

Receptory HIP se nacházejí na osteoblastech a osteoklastách. U hlodavců byl zaznamenán inhibiční účinek hormonu na kostní resorpci. U člověka nemá krátkodobé podávání hormonu významný vliv na kostní metabolismus, terapeutický potenciál pro chronické použití nebyl dosud studován.

Molekulární mechanismy inkretinového efektu

Jak již bylo uvedeno, produkce inzulinu jako odpověď na perorální zátěž glukózy je významně vyšší než intravenózní podání. Jak glukóza v lumen střeva v silyna sekrece inkretinů, to stalo se známé jen v roce 2007 díky práci Jang H.J. a Margolskee R.F. et al.

Osoba je schopna rozlišovat mezi pěti různými typy chutí: sladkou, hořkou, slanou, kyselou a umami ("maso" způsobenou řadou aminokyselin, zejména glutamátem sodným). Chuť hraje důležitou roli při rozhodování o tom, zda přijmout jídlo nebo ne. Vnímání chuti chrání tělo před možnými jedy a toxiny (hořké), rozmazané potraviny (kysané), určuje přednost pro vysoce kalorické (sladké), obohacené o sodík (slané) a bílkoviny (umami).

Funkce rozpoznávání chuti jsou prováděny receptory senzorických buněk (receptory chuti) - specializované epiteliální buňky s vlastnostmi podobnými neuronům, které se nacházejí na chuťových buňkách povrchu jazyka a měkkého patra. Inervace chuťových pohárů se provádí obličejovými a putujícími nervy. U sladkých komponent signalizační kaskáda začíná aktivací receptorů T1R3 spojených s G1-proteinem, které tvoří heterodimer. Klíčovou složkou intracelulární signální transdukce je G-protein gastducin (gustducin), který při aktivování rozděluje na tři podjednotky: α-gastducin, Gβ3 a Gγ13. Subjednotky β- a γ- aktivují fosfolipázu Cβ2 následovanou stimulací inositol-3-fosfátu (IF3) a zvýšením obsahu intracelulárního vápníku.

Uskutečnily se v posledních letech studie ukázaly podobnost struktury chuťových buňek jazyka a enteroendokrinních buněk střeva. Ukázalo se, že receptory T1R2 T1R3, uznává, sladká chuť je senzor glukózy ve střevě, a sekrece GLP-1 a GIP zprostředkované aktivace G-proteinu aromatu gastdutsina obsaženy nejen ve specifických buňkách ústní dutiny, ale v enteroendokrinní L- a R buněk Při pokusu u myší zbavených genu gastducinu spolu s patologií analyzátoru chuti došlo k výraznému snížení sekrece GLP-1 a odpovídajících poruch metabolismu uhlohydrátů.

Vzhledem k rychlé inaktivaci GLP-1 pod vlivem dipeptidyl peptidázy-4 existují dva přístupy k použití inkretinové dráhy k léčbě hyperglykémie u lidí s diabetem typu 2:

1) použití inkretinových mimetik nebo agonistů receptoru GLP-1 rezistentních na destrukci LGG-4 (například exenatidu, lixisenatidu a liraglutidu);

2) použití inhibitorů DPP-4, které zvyšují poločas v plazmě endogenního GLP-1 (např., Sitagliptin, vildagliptin saxagliptin a linagliptin).

Jak je ukázáno v meta-analýze prováděné Amoriem R.E. et al. (2007), i přes rozdíly v metodách podání (subkutánní nebo perorální), stejně jako v koncentraci GLP-1 vyvolané jmenováním inkretinomimetik nebo inhibitorů DPP-4, jsou obě skupiny léků téměř ekvivalentní účinku snižujícího cukr. Tak je možné, že takový výraznější účinek inhibitorů DPP-4 na funkci buněk ostrůvků je spojen nejen k aktivaci glukagonu podobný peptid-1, ale také z jiných substrátů dipeptidylpeptidázy-4, včetně ISU [2].

Inhibice enzymu DPP-4 umožňuje vyřešit řadu problémů spojených s použitím analogů GLP-1. Jedná se zejména o způsob podávání (injekce) a takový nežádoucí vedlejší účinek jako nauzea [3].

Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 jsou extrémně slibnou, aktivně se rozvíjející skupinou léků snižujících hladinu glukózy. První inhibitor DPP-4 ve své skupině, sitagliptin, byl schválen v roce 2006; Následoval vildagliptin (v mnoha zemích od roku 2007), saxagliptin (v roce 2009), alogliptin (v roce 2010 pouze v Japonsku od roku 2013 po celém světě) a linagliptin (v roce 2011). Tenelagliptin, anagliptin a hemagliptin jsou v klinických studiích. Jedinečný mechanismus účinku umožňuje použití léků této skupiny jak ve formě monoterapie, tak v kombinaci s tradičními prostředky. Předepisují se nezávisle na příjmu potravy, jsou obecně dobře snášeny, sníží hladinu glykovaného hemoglobinu o 0,5 - 1,06% v rámci monoterapie, jsou charakterizovány nízkým rizikem hypoglykemických stavů a ​​potenciálně ochranným účinkem na beta buňky. Tyto léky mají neutrální vliv na tělesnou hmotnost, což je důležité, protože její kontrola u diabetu typu 2 je druhým nejdůležitějším parametrem (po HbA1c) [6, 9]. Inhibitory DPP-4 mají několik výhod oproti jiným hypoglykemickým látkám a lze je považovat za léky druhé linie s neúčinností léčby metforminem. Nicméně jejich použití v počátečních stádiích onemocnění za přítomnosti kontraindikací a / nebo intolerance vůči metforminu přináší hmatatelné přínosy. Je třeba poznamenat vysoký kardiovaskulární potenciál inhibitorů DPP-4 jako léků, které poskytují účinnou glykemickou kontrolu a mají příznivý kardiovaskulární profil [3].

Vzhledem k tomu, že počet inhibitorů DPP-4 na farmaceutickém trhu stoupá, potenciální farmakologické rozdíly mezi různými členy skupiny se stávají důležitými při volbě léku, který je nejlépe vhodný pro konkrétní pacienta. Navzdory obecnému mechanismu účinku vykazují tyto léky značnou strukturální heterogenitu, což může vést k různým farmakologickým vlastnostem. Na farmakokinetické úrovni mají inhibitory DPP-4 významné rozdíly, včetně poločasu života, systémové expozice, biologické dostupnosti, vazby na bílkoviny, metabolismu, přítomnosti aktivních metabolitů a cest exkrece [7, 9]. Tyto rozdíly mohou být významné zejména u pacientů s renální nebo jaterní nedostatečností, stejně jako při zvažování kombinované léčby. Na farmakodynamické úrovni dostupné údaje ukazují podobnou účinnost všech léčiv s hypoglykemickým účinkem jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými skupinami, podobným neutrálním účinkem na tělesnou hmotnost a srovnatelným profilem bezpečnosti a snášenlivosti.

Zástupci třídy inhibitorů DPP-4 se liší molekulární strukturou, přestože jsou všechny malé velikosti (obr. 5).

Obr. 5. Chemická struktura inhibitorů DPP-4.

Jako terapeutická třída zahrnují inhibitory DPP-4 heterogenní skupinu sloučenin, které mohou být nicméně rozděleny na ty, které napodobují dipeptidovou strukturu substrátů DPP-4 a ty, které nejsou peptidomimetické. Léky, jako jsou sitagliptin (vytvořený na bázi p-aminokyselin) a vildagliptinu a saxagliptin, jsou inhibitory nitrilové obsahující patří do první skupiny (peptidomimetických inhibitory DPP-4), vzhledem k tomu, alogliptin (modifikovaný -pyrimidindion) a linagliptin (vytvořil xanthin) jsou zástupci druhé skupiny (obr. 5, tabulka 2) [7].

Všechny inhibitory DPP-4 se kompetitivně reverzibilně váží na aktivní centrum enzymu, což demonstruje vysokou afinitu k enzymu. Existují však rozdíly ve způsobech interakce s enzymem. Sitagliptin, alogliptin a forma linagliptin v katalytickém centru DPP-4 nekovalentní vazbou, zatímco vildagliptinu a saxagliptin se váží na enzym aktivního centra přes kovalentní vazby. Kovalentní vazba vede k tvorbě perzistentního komplexu enzym-inhibitor, který je charakterizován nízkou disociační rychlostí, která umožňuje inhibitoru zůstat aktivní i po odstranění léčiva. To vysvětluje, proč vildagliptin a saxagliptin působí delší dobu, než bylo možné předpokládat na základě jejich poločasu [1, 7, 9].

Tabulka 2. Chemická struktura, metabolismus a cesty vylučování inhibitorů DPP-4 [podle C.F. Deacon, 2011].

Na základě β-aminokyselin

80% beze změny)

Hydrolýza za vzniku inaktivních metabolitů (P450 nezávislá cesta)

Renální (22% nezměněný, 55% jako primární metabolity)

Metabolizováno v játrech za vzniku aktivních metabolitů (prostřednictvím P450 3A4 / 5

Renální (12 - 29% nezměněný, 21 - 52% jako metabolity)

Renální (> 70% beze změny)

Na základě xanthinu

U hepatálních (> 70% nezměněných, 80% v průběhu celého 24-hodinového období) je třeba poznamenat, že inhibice plazmatického DPP-4 byla hodnocena ex vivo (tj. vivo) a obvykle nebyla korigována pro ředění vzorku pro analýzu, proto je současná míra inhibice DPP-4 in vivo pravděpodobně vyšší než naměřené hodnoty [7].

Tabulka 3. Poločas rozpadu, dávkování a účinnost inhibice dipeptidyl peptidázy (DPP-4) [podle C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% po 24 hodinách podání

50 mg dvakrát denně

95%; > 80% po 12 hodinách podání

2 - 4 (nezměněné), 3 - 7 (metabolity)

70% po 24 hodinách příjmu

75% po 24 hodinách podání

70% po 24 hodinách příjmu

* Aktivita DPP-4 byla měřena v plazmě ex vivo, nebyla upravena pro ředění vzorků v analýze.

DPP-4 je členem rodiny proteáz, u kterých byly zaznamenány dva (DPP-8 a 9) v několika studiích (ale ne všechny), preklinická toxicita a suprese aktivace a proliferace T-buněk. Aby se minimalizovaly případné vedlejší účinky, měly by být také hodnoceny inhibitory určené pro terapeutické užití (tabulka 4). Proto sitagliptin a alogliptin mohou být popsány jako vysoce selektivní; Vildagliptin a saxagliptin jsou méně selektivní pro inhibici DPP-8/9 in vitro, ačkoliv je tato hodnota in vivo, zůstává kontroverzní, protože DPP-8/9 je intracelulárně lokalizován. Linagliptin, vysoce selektivní pro DPP-8/9, je méně selektivní pro fibroblast-aktivující protein-α (FAP-α) / seprazu. FAP-α je intracelulární enzym, který je obvykle přítomen v normálních dospělých tkáních (i když je exprimován v stromálních fibroblastech a zvyšuje se během remodelace tkání). Stupeň jakékoli inhibice in vivo FAP-α terapeutickými dávkami linagliptinu u člověka však nebyl popsán [7, 9].

Žádný z inhibitorů nemá významnou inhibiční aktivitu proti enzymatickému systému CYP.₄₅₀ [3, 6].

Tabulka 4. In vitro selektivita inhibitorů DPP-4 (více selektivity pro DPP-4 proti jiným enzymům) [podle C.F. Deacon, 2011]

QPP - neúčinná buněčná prolinová dipeptidáza;

PEP - prolyl endopeptidáza;

FAP-α - protein aktivující fibroblasty-α

Všechny inhibitory DPP-4 existují v perorální formě a rychle se vstřebávají, přičemž se významná inhibice plazmatického DPP-4 pozoruje do 5 minut po požití. Perorální biologická dostupnost u lidí je obecně vysoká (

87% pro sitagliptin,

85% pro vildagliptin a

67% u saxagliptinu), i když pro linagliptin je mírně nižší (

Údaje ukazují, že distribuce různých inhibitorů u lidí je větší než celkové množství tekutiny (

70 l pro vildagliptin, 198 l pro sitagliptin, 300 l pro alogliptin, 2,7 l / kg pro saxagliptin a

1100 l pro linagliptin), což naznačuje, že tyto sloučeniny jsou široce distribuovány v tělních tkáních. Nicméně i když jejich chemická struktura naznačuje nízkou pravděpodobnost, že budou volně pronikat do buněčné membrány, není k dispozici dostatek informací o tom, zda sitagliptin, alogliptin a linagliptin skutečně procházejí buněčnou membránou nebo ne. Permeabilita vnitřní membrány pro saxagliptin je velmi nízká a ani samotné léčivo, ani jeho hlavní metabolit (BMS-510849) nejsou známými substráty pro buněčné transportéry (včetně P-glykoproteinu multidrogové rezistence, Pgp). Existuje nepřímý důkaz, že vildagliptin je schopen překročit buněčnou membránu. Bylo zjištěno, že ve velmi vysokých dávkách (> 600násobek lidské hladiny) vildagliptin potlačuje DPP-8/9 in vivo u potkanů. Vzhledem k tomu, že DPP-8/9 je umístěn v cytosolu, lze předpokládat, že vildagliptin má přístup k intracelulárnímu prostoru, ale není jasné, zda se to u lidí u terapeutických dávek děje [9].

V plazmě vykazuje většina inhibitorů nízkou reverzibilní vazbu na bílkoviny (38% u sitagliptinu, 10% u vildagliptinu a pouze u saxagliptinu jen mírně). Naproti tomu linagliptin je v závislosti na koncentraci aktivně asociován s plazmatickými proteiny a bylo vypočteno, že v terapeutické dávce (5 mg) je většina léčiv ve formě příbuzné s proteiny (primárně DPP-4) [15].

Obrázek 6. Koncentrace volně cirkulujících inhibitorů DPP-4.

Nízká koncentrace látky ve volné formě, kombinovaná s vysokou selektivitou vůči DPP-4, umožňuje vyhnout se necílovému vlivu. * - Vypočítaná hodnota saxagliptinu je podhodnocena, protože účinek jeho hlavního aktivního metabolitu v plazmě je 2-7krát vyšší než účinek původní látky [15].

Předklinické studie ukázaly, že nejvyšší koncentrace léků byly zjištěny ve střevě, ledvinách a játrech, což jsou také tkáně s nejvyšší expresí DPP-4. Dostupné informace ukazují, že v mozku jsou velmi nízké hladiny inhibitorů (saxagliptin a jeho hlavní metabolit, vildagliptin a linagliptin), což naznačuje, že tyto sloučeniny nemohou překročit hematoencefalickou bariéru. Ukázalo se však, že volně procházejí placentou (saxagliptin, vildagliptin a sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin a linagliptin nevykazují významný in vivo metabolismus u lidí; přibližně 80% dávky se vyloučí jako výchozí sloučenina jako nezměněná (tabulka 2). U sitagliptinu vede omezený metabolismus k tvorbě šesti metabolitů v stopových množstvích (každý obsahuje méně než 1% až 7% plazmatického materiálu spojeného se sitagliptinem) a studie in vitro naznačují, že CYP3A4 je hlavním enzymem, který je za to zodpovědný, s menším přínosem CYP2C8. Tři z těchto metabolitů (M1, M2 a M5) jsou aktivní, ale nemají významný vliv na farmakodynamický profil sitagliptinu v důsledku kombinace nízké plazmatické koncentrace a nízké afinity k DPP-4. U alogliptinu je rodičovská molekula> 80% materiálu vázaného na plazmu a dva malé metabolity, N-demethylovaný (aktivní) a N-acetylovaný (neaktivní) alogliptin, byly identifikovány, což představuje méně než 1% a přibližně 5%. V případě linagliptinu je výchozí sloučenina asi 70% plazmového materiálu, zatímco hlavní metabolit (CD 1790, S-3-hydroxypiperidinylový derivát linagliptinu) je asi 18% z množství výchozího materiálu. Tvorba CD1790, která je farmakologicky neaktivní, závisí na CYP3A4. Kromě toho bylo z klinických studií s sitagliptinem a vildagliptinem zjištěno sedm malých metabolitů (každý v rozmezí od 0,3 do 10 000 pacientů trvající více než 2 roky), u nichž nebylo zjištěno žádné zvýšené riziko infekcí močových cest, respiračních infekcí nebo bolestí hlavy, a také zvýšené riziko další nežádoucí účinky ve srovnání s placebem a srovnávacími léky. Nedávná diskuse o potenciální vazbě mezi léky snižujícími glukózu a rakovinou nebo zlomeninami kostí se nezdá být rozšířena na inhibitory DPP-4, jelikož v testu bezpečnosti neexistují žádné důkazy o tom [7, 9]. Kardiovaskulární bezpečnost nových léků, včetně léků snižujících hladinu glukózy, je také v centru pozornosti a je zapotřebí potvrdit, že neexistuje zvýšené kardiovaskulární riziko pro nové léky. Retrospektivní analýza těchto klinických studií neprokázala žádné zvýšení kardiovaskulárních rizik u všech léků ze skupiny inhibitorů DPP-4, ale stále probíhají rozsáhlé prospektivní studie určené speciálně pro posouzení účinků těchto léků na kardiovaskulární výsledky. Konečné výsledky přípravku Carmelina (placebem kontrolovaná studie kardiovaskulární bezpečnosti a renálních výsledků léčených léčbou linagliptinem) a Carolina (přímé srovnání linagliptinu a glimepiridu pro kardiovaskulární výsledky) se očekávají do roku 2017-2018. Je také aktivně diskutováno, zda terapie zaměřená na inkretin, včetně použití inhibitorů DPP-4, je spojena se zvýšeným rizikem pankreatitidy. Doposud nebylo obdrženo žádné potvrzení na základě všeobecných bezpečnostních analýz a retrospektivních analýz velkých databází veřejného zdraví. Pro potvrzení těchto výsledků je však stále potřeba dlouhodobé pozorování a ostražitost.

Použití ve zvláštních klinických situacích

Chronické onemocnění ledvin (CKD) přispívá ke zvýšenému riziku hypoglykemických stavů v důsledku sníženého klírensu kreatininu a některých léků snižujících hladinu glukózy, stejně jako k poruše glukoneogeneze ledvin, která vyžaduje snížení léčby snižující hladinu glukózy, aby se taková rizika snížila na minimum.

Vzhledem k tomu, že většina popsaných inhibitorů DPP-4 se vylučuje ledvinami, očekává se, že jejich funkce ledvin může ovlivnit jejich farmakokinetický profil [6, 7]. Vzhledem k tomu se koncentrace inhibitorů DPP-4 v plazmě zvyšuje úměrně stupni selhání ledvin. Na základě provedených studií byly sitagliptin, vildagliptin a saxagliptin schváleny pro použití u pacientů s mírným poklesem renálních funkcí (clearance kreatininu 50-80 ml / min) bez změny dávky, pokud je indikována. Sitagliptin a saxagliptin mohou být podávány pacientům se středně těžkou a těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30-50 ml / min a 3N)

Starší pacienti

Při léčbě diabetu u starších pacientů je nutné podávat léky snižující hladinu glukózy s minimálním rizikem hypoglykemie. Kromě toho je nezbytné pečlivé sledování funkce ledvin, neboť často se normální hladina kreatininu v krvi kombinuje se snížením clearance kreatininu (nízký GFR). V tomto ohledu je dlouhodobě používat bezpečnější antidiabetika s minimálním vylučováním ledvinami, metabolity, které jsou odvozeny převážně žlučí prostřednictvím zažívacího traktu. Výsledky 7 placebo fázi III klinických studií ukázala, že linagliptin účinné, jsou dobře snášeny, přispívá k dosažení jednotlivých cílů terapie, a také umožňuje řídit riziko hypoglykemických stavů u starších pacientů s diabetem typu 2 [15].

Inhibitory DPP-4 od doby, kdy se objevily, dokázaly obsadit silné místo v řadě léků pro léčbu diabetu 2. typu. Nízké riziko hypoglykemie, nedostatečný vliv na tělesnou hmotnost a nepřítomnost vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu odlišují tuto třídu od jiných perorálních antidiabetik. Rozdíly mezi glyptiny se týkají jejich chemické struktury, schopnosti inhibovat DPP-4, jejich trvání působení, metabolismu a eliminace. Současná data, která jsou dosud k dispozici, naznačují jejich identitu, pokud jde o činnost snižující cukr, bezpečnost a snášenlivost. Gliptiny mohou být podávány pacientům s nově diagnostikovanou diabetem 2. typu, se špatnou snášenlivostí nebo kontraindikace cílových biguanidů, jakož i v kombinaci s jinými perorálních antidiabetik. Linagliptin je inhibitor DPP-4 s prokázanou účinností a vysokým profilem bezpečnosti. Vzhledem k jedinečnému farmakologickému profilu může být linagliptin použit u pacientů s renální nebo jaterní insuficiencí různého stupně závažnosti, aniž by byla nutná úprava dávky. Kromě toho, dobře snášena, výhodný způsob přijímání a dávkování, nízké riziko hypoglykémie, žádný negativní vliv na riziko kardiovaskulárního onemocnění dělat linagliptin drogou v širokém rozsahu u pacientů s diabetem typu 2, včetně starších pacientů.

Odkazy:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4: srovnávací analýza zástupců skupiny // Problémy endokrinologie. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Diabetes typu 2: JAMA 2007; 298: 194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J. a kol. Účinnost agonistů receptoru GLP-1 a inhibitorů DPP-4: metaanalýza a systematický přehled // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biologie inkretinů: GLP-1 a GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Možnosti příkazu ADA / EASD a algoritmu AACE / ACE // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 u diabetes: bezpečnost, snášenlivost a účinnost // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon CF. Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 v léčbě diabetu 2. typu: srovnávací přehled Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Od triumvirátu po zlověstný oktet: diabetes mellitus / diabetes 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Srovnávací klinická farmakokinetika inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A a kol. Vliv poškození ledvin na farmakokinetiku inhibitoru dipeptidyl peptidázy-4 linagliptinu / Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S a kol. Farmakokinetika linagliptinu u pacientů s poruchou funkce jater // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Role inkretinových hormonů u diabetických a nediabetických lidí // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Fyziologie glukagonu podobného peptidu-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Diabetes a závažné poškození ledvin: jednoroční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S a kol. Bezpečnost a účinnost inhibitoru linagliptin dipeptidylpeptidázy-4 v elderl pacientů s diabetem typu 2: komplexní analýzu dat z 1,331 osob ve věku ≥ 65 let // Diabetes Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-1086.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP a GLP-1, dva inkretinové hormony: podobnosti a rozdíly // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.