Kmenové buňky nalezené v pankreatu

• Hypoglykemie

Až dosud se věřilo, že pankreatické progenitorové buňky neexistují a většina výzkumníků opouští jejich vyhledávání. Nicméně v lednu 2008 byly výsledky publikace publikovány v časopise Cell, ve kterém bylo jasně prokázáno, že tkáň pankreatu obsahuje kmenové buňky schopné diferenciace na beta buňky produkující inzulín. Studie byla provedena na myších a pokud jsou její výsledky potvrzeny u lidí, popsaný typ buněk se může stát nezbytným nástrojem pro léčbu diabetu.

"Jedna z nejzajímavějších vlastností těchto dospělých kmenových buněk je, že jsou téměř nerozlišitelné od embryonálních prekurzorových kmenových buněk pankreatu," říká Harry Heimberg z Vrije Universiteit (Belgie, Brusel). "Nenašli jsme významné rozdíly od embryonálních buněk zkoumáním jejich morfologie a vzoru genové exprese. V kultuře se chovají přesně stejným způsobem jako buňky, které v embryogenezi vedou ke vzniku prvků produkujících inzulín. "

Inzulín je nezbytný, aby buňky mohly absorbovat cukr rozpuštěný v krvi - primární zdroj energie těla. U pacientů trpících určitými formami diabetu vzrůstá hladina krevního cukru v důsledku neschopnosti beta buněk produkovat dostatek inzulínu.

Předchozí studie neukázaly prekurzory tkáně v pankreatu po narození. Bylo věřeno, že samotné beta buňky jsou poněkud schopné rozdělení, čímž doplňuje populaci. "Většina z nich přestala hledat, jelikož je jen málo z nich a jsou extrémně slabě aktivováni."

Ve své práci Heimberg a jeho kolegové provedli následující operaci na pankreatu myši: vyřízli část kanálu, který odstraňuje enzymy z orgánu, což vedlo ke zvýšení počtu beta buněk přibližně dvakrát za týden. Produkce inzulínu se také zvýšila, což naznačuje funkční aktivitu nových beta buněk. Heimberg se domnívá, že regenerační proces je stimulován zánětlivou odpovědí, ke které dochází po zranění.

Následně bylo prokázáno, že diferenciace nových beta-buněk závisí na genu neurogeninu-3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), který hraje klíčovou roli ve vývoji pankreatu při embryogenezi.

Zůstává zřejmé, do jaké míry mohou být nové údaje extrapolovány pacientům trpícím cukrovkou. Ačkoli je možné léčit diabetes kmenovými buňkami jen ve velmi vzdálené budoucnosti, lze na základě výsledků této práce formulovat další výzkum: je třeba zjistit, zda je možné izolovat prekurzory beta buněk z lidské slinivky a udržet je v in vitro, poté pacienty s transplantací; a určit, s jakými růstovými faktory můžete aktivovat své vlastní pankreatické kmenové buňky.

Kmenová slinivka - první úspěchy

Výzkumní pracovníci pod vedením Dr. Hans Kleversa (Hans Clevers) z Institute Nabrehta, Nizozemí, poprvé izolován a pěstovány v trojrozměrném kultury kmenových buněk, které mohou diferencovat do dvou typů buněk, které tvoří ve slinivce břišní.

Podle Dr. Klevers byl tento úspěch možný metodou aktivace signalizačních mechanismů zprostředkovaných signálními molekulami třídy Wnt a Lgr5 proteinu, vyvinutých jeho skupinou. Tyto mechanismy, obvykle neaktivní v dospělém pankreatu, jsou nezbytné pro tvorbu dospělých kmenových buněk schopných rychlého růstu a rozdělení.

Navrhovaný postup umožňuje změnami v kultivačních podmínkách, aby řídit diferenciaci kmenových buněk, ve dvou směrech, a produkují velké množství beta-buněk, jako produkujících inzulín a pankreatického vývodu buňky. Autoři dokonce dokázali vyrůst drobné fragmenty tkáně, nazývané pankreatické organely.

Klevers poznamenává, že práce je ještě v počáteční fázi a je zapotřebí dalších experimentů, aby se uplatnil přístup k kultuře lidských buněk. Současně jsou výsledky velmi slibné.

Dosavadní možnosti léčby onemocnění pankreatu jsou velmi omezené, včetně nedostatku dárcovského materiálu a vysoké pravděpodobnosti odmítnutí transplantovaného orgánu. Pokud je tedy úspěšná, může autorova práce otevřít nové horizonty pro terapii onemocnění tohoto životně důležitého orgánu.

Evgenia Ryabtseva
Portál "Věčné mládí" http://vechnayamolodost.ru o materiálech Evropské organizace pro molekulární biologii (EMBO):
Pankreatické kmenové buňky izolované z myší.

Přečtěte si články o tématech:

Přečtěte si také:

Embryonální kmenové buňky - lék na stáří (3)

Nejslibnějším znakem embryonálních kmenových buněk je jejich schopnost vyvolat progenitorové buňky schopné diferenciace do specializovaných buněk vhodných pro použití v buněčné terapii.

Narozen v košili? Dej jí náplast pro srdce!

Plodová membrána - blastoderm že někdy lepí k tělu dětí, „narozený pod šťastnou hvězdou“, byl dalším zdrojem etických, univerzální a cenově dost kmenových buněk.

Nyní bude možné vyrábět certifikované celulární výrobky v Rusku

Korespondent Gazeta.Ru navštívil otevření nového laboratorního komplexu pro výrobu buněčných výrobků a poskytování služeb v oblasti regenerační medicíny a lékařské genetiky.

Kmenové buňky tubulárních kostí pomáhají s infarktem myokardu

Pokusy na myších ukázaly, že zavedení tubulárních kmenových kmenových buněk do zóny infarktu myokardu je účinnější než zavedení srdečních kmenových buněk.

Nové perspektivy indukovaných pluripotentních kmenových buněk

Vaskulární endotelové buňky získané z iPSC otevřou nové možnosti v léčbě aterosklerózy, renální a plicní nedostatečnosti a dalších onemocnění.

Poškozené, nemocné a staré svaly obnoví Pax7

Porozumění tomu, jak funguje protein Pax7, pomůže co nejdokonalejší využití satelitních buněk. To může vést k revoluci v léčbě svalové dystrofie a případně umožní zachovat svalovou sílu ve stáří.

Elektronická média zaregistrovaná dne 12.03.2009

Osvědčení o registraci Číslo EL FS 77-35618

Byla prokázána schopnost obnovit pankreas kostní dřeněmi kmenovými buňkami

Výzkumníci z Neurochirurgického institutu Maxine Dunitz v Sidars-Sinai zjistili, že gen pro růst krevních cév zvyšuje schopnost obnovit slinivku břišní kostní dřeně u laboratorních myší s inzulinem závislým diabetem.

Zjištění publikovaná v časopise PLoS ONE představují nový pohled na mechanismy, které se podílejí na regeneraci buněk produkujících inzulín, a poskytují důkaz, že vlastní kostní dřeň s diabetem se může později stát léčbou cukrovky.

Vědci začali zkoumat použití kmenových buněk kostní dřeně k regeneraci pankreatu před 10 lety. Nedávné studie, které zkoumají řadu genů souvisejících se slinivkou břišní a jak je přenášet pomocí transplantace orgánů nebo injekce do krve, ukázaly, že léčba kostní dřeně kmenovými buňkami může vyléčit nebo zlepšit stav diabetických pacientů, což bylo potvrzeno během experimentů. na experimentálních myších. Bylo však známo jen málo o tom, jak kmenové buňky ovlivňují beta buňky, tj. pankreatické buňky, které produkují inzulín, a nebylo zcela jasné, jak přispět ke kontinuální aktualizaci beta buněk a obnovení produkce inzulínu.

Když vědci z Cedars-Sinai modifikovali kmenové buňky kostní dřeně, což zajistilo expresi specifického genu (vaskulární endoteliální růstový faktor nebo VEGF), obnovila se obnovení pankreatu a pankreas u myší byl schopen produkovat nové beta buňky. VEGF-modifikované kmenové buňky podporovaly růst nezbytných cév a podporovaly aktivaci genů spojených s produkcí inzulínu. Kmenové buňky kostní dřeně modifikované jiným genem PDX1 hrály důležitou roli při vývoji a udržování beta buněk, které zajistily dočasné, ale nestabilní zotavení beta buněk.

"Naše studie je první, která demonstruje, že VEGF podporuje revaskularizaci a obnovu pankreatu po poškození. To demonstruje potenciální klinické přínosy použití kmenových buněk kostní dřeně modifikovaných k expresi tohoto genu pro léčbu diabetu závislého na inzulínu, "uvedl MUDr. John S. Yiwu, profesor a místopředseda neurochirurgického oddělení Cedars-Sinai, Sr. autor článku publikovaného v časopise.

Diabetes byl reverzován u 5 z 9 myší, které dostaly injekce buněk modifikovaných VEGF, téměř po celou dobu zbytku 6-týdenního studijního období byla udržována téměř normální hladina cukru v krvi. Zbývající 4 myši přežily a získaly hmotnost, což naznačuje, že léčba přinesla pozitivní výsledky, i když nezajistila úplné zvrácení této nemoci. Laboratorní studie později potvrdily, že geneticky modifikované buňky přežily a rostly v pankreatu a podporovaly vývoj systému cév a beta buněk.

Odmítnutí: vydavatelé společnosti MedNovelty.ru nemají v úmyslu poskytovat čtenářům rady nebo doporučení lékařské povahy. Nezapomeňte, že pouze lékař může vytvořit odborný názor a poskytnout odborné rady ohledně léčby vaší nemoci. Obsah redakčních materiálů je nejčastěji založen na výzkumu, jehož výsledky nebo konečné produkty nemusí být schváleny regulačními orgány kvůli neúplnosti. Stránky mohou obsahovat materiály 12+, 16+, 18+

Oznámení nadpis

Ukazuje se, že riziko vzniku srdečních onemocnění a cukrovky typu 2 u sovy je vyšší než u kosatců.

Výsledky nové studie jsou publikovány ve Journal of Clinical Endocrinology. Metabolismus.

Potraviny bohaté na tuky a sacharidy zvláště silně ovlivňují systém odměn v mozku.

Výskyt obezity, doprovázený obezitou a přejídání, je známý po celém světě.

V roce 1999 vědci poprvé popsali tři případy dětí trpících nedostatkem růstového hormonu. Překvapivě studie ukázaly, že jejich hladiny růstového hormonu byly vyšší než hladiny obecné populace.

Domácí pacienti budou prezentováni s jedinečnou buněčnou technologií pro léčbu diabetu, což jim umožní přestat používat běžné inzulínové záběry.

Výzkumní pracovníci z King's College v Londýně a Lundské univerzitě ve Švédsku dokázali vysvětlit, proč diabetické léky, které pracují na zvířecích modelech, nejsou v lidských studiích tak úspěšné.

Fotografie Instagram jsou denně publikovány uživateli instagram. Obě demonstrují svou vynikající chuť, přinutit přátele, aby přehrali sliny z pohledu lahodných vafle nebo kuřecích stehen, a soutěží v chytrém stylu pestrobarevných makaronů.

Vědci z Clevelandské klinické a lékařské školy v New Yorské univerzitě zjistili, že obezita zkracuje život o 47% více než kouření.

Většina lidí v ranních spěchách jen zapomene otevřít závěsy.

Nová studie ukázala, že potkani s metabolickým syndromem krmeným vysokým obsahem cukru a cholesterolu a navíc s modrým kukuřičným extraktem vykazovali významné zlepšení systolického tlaku, zvýšené hladiny dobrého cholesterolu (lipoproteiny s vysokou hustotou) a triglyceridů.

Termín "zdravá obezita" se objevil v posledních 15 letech a teprve nedávno se vědci zajímali o její existenci.

Nezměnitelná pravda je mnohým známá: jsme to, co jíme. Samozřejmě, že se nezměníme do oranžové kořenové zeleniny, když jedeme mrkev. Rozumí se, že spotřeba mrkve ovlivní náš vývoj jinak než spotřeba cukrovinek.

Zmrznutí vede ke zdravotním problémům a tyto problémy mohou dokonce zkrátit očekávanou délku života. Jedná se o obezitu, diabetes a onemocnění srdce.

Výhody obilovin jsou již dlouho známy. Předchozí studie ukázaly svůj pozitivní účinek na hladinu cholesterolu a cukru v krvi, čímž se sníží riziko onemocnění srdce. Také celá zrna zvyšují pocit sytosti a pomáhají bojovat s extra kilo.

Jídlo definuje vše. Existuje přísloví: jsme to, co jíme. Vědci tvrdí, že náš spánek také závisí na tom, co jíme.

Zaměstnanci norského institutu prokázali schopnost propojit se s testosteronem ve vesmíru. Ukázalo se, že muži to dělají mnohem lépe než ženy. Důvodem je hormonální pozadí pohlaví.

Experti z University of Colorado jsou přesvědčeni, že oblíbené postavy karikatur s jejich vzhledu přispívají k rozvoji obezity.

V posledních 40 letech byla jednoduchá sacharidová fruktóza, odvozená z ovoce a zeleniny, přidána pouze do americké stravy. Kvůli přidání kukuřičného sirupu s vysokým obsahem fruktosy do mnoha nealkoholických nápojů a pečiva tvoří fruktosa přibližně 10% amerického příjmu kalorií.

Vědci z Nadace pro lékařské výzkumy v Oklahomu přesně identifikovali buňku, která způsobuje zjizvení v tukové tkáni. Výsledky poskytují lepší pochopení biologického procesu, který doprovází obezitu a může vést k cukrovce.

Pankreatické kmenové buňky

šarlatánů a podvodníků, jako je Zakharov, nabízejí diabetickou léčbu kmenovými buňkami. již dlouho bylo zjištěno, že zavedení kmenových buněk velmi často vyvolává rakovinu!

v médiích diskutovat o příčinách smrti slavných umělců.
nedávno média zveřejnila informace, že z tohoto důvodu mohou Michail Zadornov a Dmitrij Hvorostovský dostat smrtelnou nemoc. údajně se umělci mohli uchýlit k nějaké "injekci mládí" sestávající z kmenových buněk. Tento závěr dospěli odborníci, kteří si všimli, že krátce před smrtí začaly výše uvedené hvězdy vypadat mnohem mladší než jejich roky. V roce 2011 poskytla soukromá klinická sestra rozhovor, ve kterém uvedla, že spolehlivě ví, že Alexandr Abdulov se uchýlil k tomuto typu léčby. Kromě toho, když viděl pozitivní dynamiku, přivedl své přátele do instituce, zejména Oleg Yankovskij. tak se zadornov a Khvorostovsky také uchýlili k "injekci mládí"?

Podle publikace "argumenty a fakty" může být stopa tohoto zázračnému prostředku omlazení také vysledována smrtí jiných kin a popových hvězd: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina a Friske. Náhlá zánik umělců je vysvětlen následovně: všichni se mohou zapojit do léčby embryonálních kmenových buněk, což podle výzkumu vede v některých případech k opačnému účinku. Podle článku ve vědeckém časopise "kmenové buňky a translační medicína" tento druh omlazení někdy způsobuje nenapravitelné poškození lidského těla.

je však nemožné tvrdit, že léčba kmenovými buňkami způsobila smrt lidových favoritů, neboť neexistují žádné nesporné důkazy o této skutečnosti. ale existují nepřímé náznaky, že to byl přesně ten případ, říká autor populární publikace. "V některých případech tyto buňky brání rozvoji rakoviny, v jiných přispívají k: mezenchymální kmenové buňce mohou degenerovat do tzv. rakovinných kmenových buněk, což dává vzniknout nádorů. Navíc je obvykle nejzávažnější a houževnatější.

Poslední vlastnost je pro kmenové buňky jednou z hlavních. a v tom jsou velmi podobné rakovinným buňkám, "říká článek nazvaný" Rakovinové buňky, rakovinné kmenové buňky a mezenchymální kmenové buňky: jejich účinek na vývoj rakoviny ". To je argument, že množství hvězd, kteří využili "injekce mládí" vyhnal smrt. Sophia Rotaru a Lion Leschenko jsou uvedeny jako příklad. to ukazuje: je téměř nemožné odhadnout, zda terapie kmenovými buňkami je vhodná pro určitou osobu. toto, jak uvádí tisk, je podobné jako "hra náprstků".

SUBSTITUCE B-CELLS PANCRUSOVÉHO GLANDU V DIABETECH MELLITUS

Abstrakt vědeckého článku o medicíně a veřejném zdraví, autorem vědecké práce jsou S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Pacienti s diabetem mellitus (DM) trpí destrukcí nebo nedostatkem pankreatických B lymfocytů a jejich nahrazení funkčně úplnými buňkami produkujícími inzulín je jediný možný způsob léčby této nemoci. Navzdory úspěšné antiglykemické účinnosti a sníženého rizika sekundárních komplikací je transplantace buněk ostrůvků pankreatu nebo samotné slinivky břišní u lidí komplikována potřebou udržovat celoživotní imunosupresi, stejně jako snížení počtu orgánových dárců. V tomto článku jsme představili přehled současných přístupů zaměřených na nalezení neobmedzených zdrojů vhodných pro transplantaci buněk produkujících inzulín citlivých na glukózu. Zejména jsme diskutovali o složitější aspekty mechanismů proliferace v buňkách a / nebo neogeneze v podmínkách in vivo, obtíže při použití xenogenních pankreatických ostrůvků, a aktuální pokroky v diferenciaci embryonálních a indukovaných pluripotentních kmenových buněk (nejslibnější a důležitý zdroj buňky).

Související témata v lékařském a zdravotním výzkumu, autor vědecké práce - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantace β-buněk u diabetes mellitus

Pacienti s diabetem mellitus trpí buď destrukcí buněk pankreatu nebo progresivním zhoršením jejich funkce. Transplantace intaktní in-buněčné populace tedy není možná. Je zřejmé, že existuje možnost zvýšené imunosuprese a další Je to neomezený zdroj pro buňky sekretující inzulín citlivé na glukózu. Zvláště in vivo, komplexní aspekty proliferace in-buněk a / nebo neogeneze in vivo a nejslibnější a relevantní zdroje in-buněk.

Text vědecké práce na téma "Nahrazení β-buněk pankreatu při diabetes mellitus"

Diabetes. 2013 (3): 11-20

Substituce p-buněk pankreatu u diabetes mellitus

1.2Pellegrini S., "Sordi V.," Piedmonti L.

Diabetes Research Institute, Nemocnice San Raffaele, Milán, Itálie

2 Insubria University, Varese, Itálie

Pacienti s diabetem mellitus (DM) trpí destrukcí nebo nedostatkem pankreatických B lymfocytů a jejich nahrazení funkčně úplnými buňkami produkujícími inzulín je jediný možný způsob léčby této nemoci. Navzdory úspěšné antiglykemické účinnosti a sníženého rizika sekundárních komplikací je transplantace buněk ostrůvků pankreatu nebo samotné slinivky břišní u lidí komplikována potřebou udržovat celoživotní imunosupresi, stejně jako snížení počtu orgánových dárců. V tomto článku jsme představili přehled současných přístupů zaměřených na nalezení neobmedzených zdrojů vhodných pro transplantaci buněk produkujících inzulín citlivých na glukózu. Zejména jsme diskutovali o složitější aspekty mechanismů proliferace v buňkách a / nebo neogeneze v podmínkách in vivo, obtíže při použití xenogenních pankreatických ostrůvků, a aktuální pokroky v diferenciaci embryonálních a indukovaných pluripotentních kmenových buněk (nejslibnější a důležitý zdroj buňky).

Klíčová slova: diabetes; pankreatické B buňky; proliferace; kmenových buněk

v-buněčné transplantaci u diabetes mellitus

1,2Pellegrini S., "Sordi V.," Piemonti L.

Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Itálie 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Itálie

Pacienti s diabetem mellitus trpí buď destrukcí buněk pankreatu nebo progresivním zhoršením jejich funkce. Transplantace intaktní in-buněčné populace tedy není možná. Je zřejmé, že existuje možnost zvýšené imunosuprese a další Je to neomezený zdroj pro buňky sekretující inzulín citlivé na glukózu. Zvláště in vivo, komplexní aspekty proliferace in-buněk a / nebo neogeneze in vivo a nejslibnější a relevantní zdroje in-buněk.

Klíčová slova: diabetes mellirus; pankreatické buňky; proliferace; kmenových buněk

Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) v roce 2012 trpělo přibližně 347 milionů lidí na celém světě diabetes mellitus (DM). Podle prognóz se toto číslo zvýší na 552 milionů do roku 2030 [1]. Toto číslo zahrnuje pacienty s diabetem typu 1 a typu 2 (diabetes typu 1, diabetes typu 2), jejichž podíl je 10% a 90% celkového počtu pacientů s diabetem [2]. T1DM a T2DM jsou charakterizovány nedostatkem inzulinu, který způsobuje hyperglykemii, což může vést k vážným zdravotním problémům, včetně ketoacidózy, selhání ledvin, kardiovaskulárních onemocnění, neuropatie a slepoty. T1DM je chronické onemocnění, při kterém dochází k destrukci inzulinu produkujících pankreatických B-buněk v důsledku autoimunitních procesů. Obvykle se tato nemoc vyskytuje u osob mladších 30 let. Na druhé straně je T2D způsobena

zejména přítomností inzulínové rezistence a ve většině případů je doprovázena obezitou a dochází ve stáří. Hlavní metody léčby hyperglykémie u pacientů trpících diabetem typu 1 a u některých pacientů trpících diabetem typu 2 jsou podávání exogenního inzulínu a pravidelné sledování hladin glukózy v krvi. Nicméně i přes schopnost zachránit život pacienta inzulínová terapie neumožňuje obnovení normální fyziologické regulace hladin glukózy v krvi a eliminuje riziko vzniku nebezpečných hypoglykemických stavů a ​​dlouhodobých komplikací [3]. V posledních letech díky využití nových technologií bylo dosaženo pokroku ve vývoji terapií, jako je inzulín s pomalým uvolňováním nebo inzulínová pumpa (čerpadla), která výrazně zlepšila kontrolu glykémie a kvalitu života u pacientů s diabetem. Tyto metody však neumožňují

Doporučuje se léčit toto onemocnění [4]. Jediným možným způsobem, jak vyléčit cukrovku, je vytvořit nový zdroj B-buněk, který může provádět dvě klíčové funkce: posouzení hladiny cukru v krvi a sekrece inzulínu závislé na glukóze.

Nahradit některé buňky jinými buňkami

Všechny alogenní buňky dospělého

V současné době je jediným možným způsobem, jak vyléčit pacienty s diabetem typu 1, transplantace pankreatických nebo pankreatických ostrůvků. Transplantace celého pankreatického orgánu je velmi účinným způsobem, jak dosáhnout a udržet dlouhodobou fyziologickou kontrolu hladin glukózy v krvi. Nicméně vzhledem k různým rizikům spojeným s chirurgickým zákrokem se tato metoda používá jen zřídka k léčbě diabetu [5]. Naproti tomu, transplantace ostrůvků pankreatu vyžaduje minimální invazivní chirurgický zákrok, protože je držen uvnitř perkutánní zákroky za fluoroskopického vedení a zahrnuje podávání prostředku obsahujícího kovye ostrovní-buněk v játrech příjemce prostřednictvím portální žíly [6]. Funkční transplantace u pacienta s diabetem typu 1 eliminuje hypoglykemické epizody, koriguje hladinu glykovaného hemoglobinu (HbA1c), snižuje nebo úplně eliminuje riziko sekundárních komplikací spojených s tímto onemocněním a v nejoptimálnějších případech umožňuje dosažení nezávislosti inzulínu [7]. Výsledky a bezpečnost postupu transplantace buněk pankreatických ostrůvků se neustále zlepšují. Podle údajů předložených v kooperativním registru transplantací ostrůvků (CITR) [7] indikátor nezávislosti inzulínu z hlediska

3 roky po transplantaci se neustále zlepšuje. V počátečních stádiích (1999-2002) to bylo 27%, pak ve střední fázi (2003-2006) - 37% av posledních letech (2007-2010) - 44%. Kromě pěti nezávislých center (Edmonton, Minnesota, Ženeva, Milán a Lille) oznámilo, že indikátory nezávislosti inzulinu po 5 let po operaci, vyšší než 50% [8], který téměř odpovídá dosažený při přesazování celý pankreas, podle podle Mezinárodního registru transplantací pankreatu. V současné době v řadě zemí, včetně Kanady, Spojeného království, Švédska a skandinávských zemí, Švýcarska a Austrálie, je transplantace buněk ostrůvků pankreatu zcela převedena z kategorie studovaných technologií do klinické praxe. Postup transplantace pankreasu je však v současné době

Diabetes. 2013 (3): 11-20

lezy nemůže být považována za standardní interference v důsledku dvou hlavních stávajících problémů: potřeba celoživotní imunosupresi (které je doprovázeno řadou nežádoucích vedlejších účinků), a nedostatek příležitostí plotu pankreatu od dárců se srdeční činností a uložené Zjistí mozkové smrti. Ty jsou jediným možným zdrojem buněk lidských pankreatických ostrůvků vhodných pro klinické použití. Z těchto důvodů se transplantace buněk ostrůvků pankreatu provádí pouze u těch pacientů trpících diabetem, u kterých je i přes pečlivě kontrolovanou inzulínovou terapii nevysvětlitelná metabolická nestabilita komplikována rekurentními epizodami hypoglykemie [9]. V takových případech existuje zvláštní potřeba vyvinout nové strategie pro řešení problému obnovení endokrinní funkce pankreatu u pacientů trpících diabetem. V přehledném článku bude jednat mnoho z intenzivně studována u současných léčebných přístupů, jako je proliferace / regenerace v buňkách, xenotransplantace a diferenciaci embryonálních nebo pluripotentních kmenových buněk (Obr. 1).

Autotransplantace buněk u dospělých (proliferace buněk nebo transdiferenciace in vivo / ex vivo)

Na rozdíl od krve, kůže nebo střev, jejichž tkáně jsou charakterizovány poměrně vysokou rychlostí změny buněk, jsou B-buňky pankreatických ostrůvků neúčinnou buněčnou populací, zatímco u jednoročních myší je míra proliferace těchto buněk 0,1-0,3% / den [ 10]. Nedávné studie však také ukázaly, že b-buněčná hmota je pod dynamickou kontrolou a skutečná buněčná hmota určuje vztah mezi replikací a apoptózou [11, 12]. U lidí dochází v neonatálním období k přirozené expanzi skupiny B-buněk, která se v raném dětství postupně ztrácí [13]; U dospělých se může vyskytnout zvýšená replikace B-buněk za určitých fyziologických a patologických stavů, jako je těhotenství [14] nebo s vývojem inzulínové rezistence způsobené obezitou [15]. Proto u pacientů s diabetem můžete použít speciální léky pro zvýšení počtu B lymfocytů ex vivo za účelem transplantace a také můžete stimulovat proliferaci endogenních buněk in vivo, aby se zvýšil počet buněk B. Ve skutečnosti u pacientů trpících T1DM byla pozorována regenerace B-buněk jak v době diagnostiky [16], tak i několik let po zjištění onemocnění [17, 18]. Kromě toho Y. Dor et al. ve studii se sledovacími buněčnými liniemi u myší bylo pozorováno signifikantní zvýšení mitotického indexu b-buněk po mírném traumatu pankreatu

Diabetes. 2013 (3): 11-20

Nahrazení p-buněk neinvazivními buňkami

Pankreatické kmenové buňky

Substituce v buňkách buňkami

Duktální nebo a-buňky

Ostrovy (lidské nebo xenogenní)

B buňky vhodné k transplantaci

Embryonální kmenové buňky

Zvýšení počtu buněk (in vivo / ex vivo)

Indukované polypelentní kmenové buňky

p-buňky # a-buňky # Buňky kanálů O kmenových buňkách p.zh. Embryonální kmenové buňky iPS buněk Obrázek. 1. Experimentální přístupy k léčbě cukrovky, zaměřené na zvýšení počtu p-buněk v těle pacienta.

70% orgánu [19] nebo selektivní genetickou ablací B buněk [20]. Transfekce různých molekul, které se podílejí na regulaci buněčného cyklu, jako jsou cdks a cykliny do pankreatických ostrůvků hlodavců a lidí v podmínkách ex vivo, vede ke zvýšení replikační rychlosti b-buněk [21, 22], ale dlouhodobá exprese těchto molekul také zvyšuje riziko onkogeneze. Bezpečnější alternativou je přidání do kultivačních buněk různých růstových faktorů, jako je růstový hormon (GH), Glu-kagonopodobny peptid-1 (GLP-1) nebo růstový faktor hepatocytů (HGF), který je znám, že je možné zvýšit rychlost replikace into- buňky hlodavců [23]; ale bohužel nárůst proliferace je doprovázen ztrátou b-buněk jejich hlavních vlastností, jako je schopnost exprimovat Pdx-1 nebo inzulín [24]. Podle výsledků předběžných klinických studií účinnosti provedených za účasti pacientů léčených GLP-1 se předpokládá, že in vivo terapie s použitím analogů GLP-1 s dlouhým účinkem (exenatid nebo liraglutid) může stimulovat replikaci B-buněk u pacientů kteří trpí diabetem typu 2 [23, 25]. Je však nutné získat dlouhodobé výsledky, které prokazují přítomnost takového pozitivního účinku u pacientů.

Nedávno bylo rovněž prokázáno, že proliferaci B-buněk může ovlivnit nový hormon, beta-tatropin, který je hlavně exprimován v játrech a tukové tkáni. Přechodná exprese betatrofinu v játrech u myší způsobuje významnou proliferaci b-buněk, zvyšuje hmotnost b-buněk a zlepšuje glukózovou toleranci [26]. Mechanismus účinku betatrofinu u myší a člověka dosud nebyl studován, ale možnost použití tohoto hormonu je velkým zájmem.

V oblasti možností ovlivnění proliferace b-buněk se také pokusila o genovou terapii obrácením inzerce genů schopných prodloužit životaschopnost b-buněk. Za posledních 30 let byla vyvinuta celá řada buněčných linií hlodavců [27, 28] a bylo provedeno mnoho pokusů o vytvoření humánních linií B buněk odvozených z různých částí pankreatu, avšak tyto buňky byly extrémně slabé při produkci inzulínu nebo tato schopnost byla omezena na několik průchodů buněčné linie [29, 30]. V roce 2005, M. č. GshYta et al. [31] informoval o úspěšném vytvoření funkční linie b-buněk NAKT-15, která by měla dlouhodobě umožnit zavedení buněčné terapie při léčbě diabetu, avšak od roku 2005 se nové

komunikace o použití této buněčné linie nebyla zveřejněna. V roce 2011 byla vyvinuta jiná lidská b-buněčná linie [32] z modifikovaných buněk pankreatu embryonální s lentivirovým vektorem exprimujícím SV40LT pod kontrolou inzulínového promotoru. Insulinomy, které se objevily po implantaci myší SCID, byly poté transformovány lentivirálním vektorem exprimujícím reverzní transkriptázu lidské telomerázy (hTERT) a opět implantovány do jiných SCID myší, aby se dále zvýšila proliferace B lymfocytů. Byla popsána další buněčná linie EndoC-VS, která je schopna vylučovat inzulín jako odpověď na stimulaci glukózy. Tato buněčná linie byla stabilní alespoň u 80 pasáží a vyjádřila mnoho markerů specifických pro B-buňky, aniž by výrazně exprimovala markery jiných typů pankreatických buněk. Vzhledem k problému klinického použití by se mělo říci, že se v současné době vyvíjí linie lidských B lymfocytů druhé generace za použití reverzibilních buněčných "nesmrtelností", které zabraňují riziku spojenému s použitím buněk masivně léčených geny potenciálně spojenými s onkogenezí.

Jiným zcela jiným hlediskem je předpoklad, že za podmínek jako je těhotenství nebo obezita je mechanismem odpovědným za zvýšení počtu B-buněk neogeneze, nikoliv proliferace. Tento předpoklad je podpořen nedávnou pitvou lidské slinivky břišní během těhotenství nebo po těhotenství: Butler AE et al. [33] pozoroval nárůst počtu nových malých ostrůvků, ne však zvýšení replikace B buněk, zvýšení velikosti ostrovů nebo změnu závažnosti apoptózy. Autoři také pozorovali zvýšení počtu buněk pozitivních na inzulín v kanálech, což naznačuje schopnost kanálových buněk diferencovat se za určitých podmínek na B buňky nebo že kmenové / progenitorové buňky pankreatu jsou umístěny v pankreatických kanálech. V předchozích studiích byly buňky, které byly považovány za pankreatické kmenové buňky, také lokalizovány mezi exokrinními buňkami a endokrinními ostrůvky, což naznačuje široké rozložení těchto buněk v pankreatu, stejně jako absence jejich přesného popisu [34]. Pokusy, při kterých byly krysy resekovány na 90% hmotnosti pankreatu, ukázaly přítomnost výrazné regenerační kapacity tohoto orgánu u dospělých [19, 35]. Současně se v nedávné studii ukázalo, že tento typ regenerace je v souladu s paradigmem diferenciace-re-diferenciace, podle kterého se zralé buňky pankreatických kanálků diferencují do stavu podobného stavu progenitorových buněk a poté

Diabetes. 2013 (3): 11-20

Reagují s tvorbou jakéhokoliv typu pankreatických buněk, včetně B buněk [36]. V této studii autoři rovněž pozorovali zvýšenou míru proliferace uložených B lymfocytů. Následkem toho replikace a neogeneze nejsou vzájemně se vylučujícími procesy a přispívají k udržení požadované hmotnosti b-buněčného fondu po narození. Avšak v závislosti na druhu a věku jednotlivce může mít každý z těchto mechanismů jiný stupeň významnosti [37].

Byla studována schopnost a-buněk sloužit jako možný zdroj tvorby buněk produkujících inzulín, protože u pacientů s cukrovkou jsou tyto buňky zachovány [38] a společně s b-buňkami jsou nejpočetnějšími endokrinními buňkami ostrůvků. Collombat, R. a kol. Nedávno bylo zjištěno, že ektopická exprese Pax4 je schopna urychlit transformaci zralých a-buněk na b-buňky, což jim umožňuje vyléčit chemicky indukovaný diabetes u myší [39]. Navíc F Thorel et al. také potvrdila schopnost diferenciace a-buněk, protože v experimentech s použitím modelu se selektivní ablací b-buněk za použití difterického toxinu autoři pozorovali možnost spontánní konverze a-buněk na nové funkční b-buňky [40]. Přítomnost takové možnosti u lidí nebyla prokázána a výsledky experimentů s chemicky indukovaným diabetem u nižších primátů neukázaly schopnost B buněk regenerovat [41].

Xenogenní zárodečné buňky nebo dospělí

Jedním z nejzřetelnějších způsobů získání velkého počtu ostrůvků potřebných pro transplantační terapii u diabetu je použití ostrovů Langerhans získaných z jiných druhů. Většina pokusů v této oblasti byla zaměřena na použití pankreatických ostrůvků prasete z různých důvodů: 1) prasečí pankreas, který je vedlejším produktem ve vepřové krvi, mnoho let před tím, než byl vyvinut rekombinantní lidský inzulín, byl použit jako exogenní zdroj inzulinu; 2) ostrůvky slinivky břišní regulují hladinu glukózy ve stejném fyziologickém rozmezí jako u lidí; 3) za použití technologií podobných těm, které se používají u lidí k izolaci buněk ostrůvků, je možné dosáhnout vysoké produktivity při získávání buněk ostrovů prasat a 4) prasata jsou vhodná pro genetickou modifikaci, aby se jejich pankreatické ostrovce staly vhodnějšími pro lidskou transplantaci [42]. Rozsáhlé použití buněk ostrůvků prasat u lidí je však omezeno dvěma hlavními problémy. Prvním je riziko vzniku superakutní imunologické reakce odmítnutí, protože lidé mají přirozeně vytvořené protilátky, které reagují se sacharidem Galactose-alfa-1,3-galaktosa (Gal)

Diabetes. 2013 (3): 11-20

na dolních savčích buňkách, ale neexprimované na lidských nebo opičích buňkách [43] a vazba protilátek na Gal antigeny vede k téměř okamžité aktivaci komplementového systému a následné destrukci štěpu. Druhým je riziko zoonózy, protože sekvence endogenních retrovirových genů prasat (PERV) in vitro mohou způsobit infekci různých savčích buněk [44, 45] a tyto sekvence mohou být aktivovány po xenotransplantaci [46]. K překonání problému spojeného s nadměrnou akutní imunologickou rejekcí byla vytvořena řada transgenních prasat, včetně prasat s vyřazeným množstvím Gal 47, transgenních prasat v lidských ostrůvkových buňkách pankreatu, regulace komplementového systému (hCD46) [48], prasat. s transgenní expresí LEA29Y (vysoce afinitní variant inhibitoru CTLA-4Ig kostimulace T-buněk) pod kontrolou genu prasečího inzulínu [49]. Navzdory získaným povzbudivým výsledkům [50] je nyní zřejmé, že pro xenotransplantaci je nutný silný imunosupresivní režim [51]. Další studovanou strategií řešení problému imunogenicity prasečích buněk je mikroenkapsulace buněk ostrůvků: buňky jsou pokryty biokompatibilní membránou (nejčastěji alginát barya) a kvůli změně molekulové hmotnosti pod působením kapsulární látky je možné buňky skrývat z účinků hostitelského imunitního systému. V roce 2000 Rayat GR a kol. ukázaly, že zapouzdření in vitro chrání ostrůvkové buňky novorozených prasat před cytotoxickými účinky lidských protilátek a komplementového systému, stejně jako eliminuje diabetes athymických myší [52]. Byly provedeny studie na nižších primátech [53] a studiích zahrnujících lidské subjekty [54], u kterých nebyla provedena exogenní imunosupresivní terapie. Navzdory slibným výsledkům získaným za použití zapouzdřených buněk ostrůvků prasat, které si uchovávají funkční kapacitu po dobu 6 měsíců [53] nebo více [55], zůstává nejasné, zda si zachovají svou životaschopnost a funkci dlouhodobě. Není možné vyhnout se přenosu endogenní retrovirové infekce prasat během transplantace orgánů a tkání, jelikož kódující sekvence a virové elementy jsou v jádrech všech prasečích buněk přítomny v různých počtech [56]. Získané údaje však naznačují, že tyto viry nepředstavují významné nebezpečí pro osoby, které přicházejí do kontaktu s pacientem (například příbuzní, zdravotničtí pracovníci). V dalších studiích zkoumajících tento problém nebyly detekovány známky přenosu PERV z prasečích buněk na lidské buňky vnímavé na tyto viry in vitro [57, 58] a nebyly zjištěny žádné známky retrovirové infekce u pacientů, kteří dříve dostávali

Léčba prasečí tkáně [58, 59]. Tyto studie snižují význam těchto problémů, avšak s cílem přesně určit skutečné riziko přenosu PERV příjemcům transplantátu, je zapotřebí dalších preklinických studií a více zkušeností s in vivo. Proto byly nedávno dosaženy slibné výsledky, pokud jde o zvýšení doby přežití a zvýšení bezpečnosti transplantovaných buněk ostrůvků prasat, nicméně zůstává řada nevyřešených problémů, jako je vytvoření optimálního transgenního dárce prasete, výběr imunosupresivních léčiv, zapouzdření buněk ostrůvků a zabránění zoonózy.

Nahrazení B-buněk jinými ne-B-buňkami

Diferenciace embryonálních kmenových buněk

V současné době technika diferenciace kmenových buněk poskytuje mnoho příležitostí pro buněčnou terapii patologií, jako je SDS, způsobená porušením jednoho typu buněk. Bylo zkoumáno mnoho typů kmenových buněk [34], ale embryonální kmenové buňky (ESC) jsou považovány za nejslibnější, protože mají téměř neomezenou proliferační kapacitu a mohou se odlišit do téměř všech typů somatických buněk. První pokusy o diferenciaci hESCs v B buňkách byly způsobeny přítomností výhody výběru a následným růstem nediferencovaných buněk, které spontánně exprimovaly inzulin [60] nebo nestin [61], ale výsledné množství inzulínu bylo velmi malé. Významným krokem vpřed byl skupina Baetge, která s cílem vyvinout diferenciační protokol zkoumala signály, které stimulují vývoj a jsou schopny indukovat organogenezi pankreatu in vivo, což nakonec mělo umožnit získání prvních definitivních endodermálních buněk z lidských ESC [62]. pak buňky produkující inzulin [63]. Použitím tohoto pětistupňového diferenciačního protokolu, který odpovídá každému stupni tvorby pankreatu, se autoři podařilo dosáhnout tvorby přibližně 7% buněk schopných produkovat inzulin in vitro. Později ostatní dvě skupiny výzkumníků, kteří používají různé podmínky pro buněčné kultury, potvrdily údaje, že ESC jsou schopny diferencovat se na buňky produkující inzulín, i když jsou méně účinné [64-66]. Později Baetge a kolegové zlepšili své výsledky optimalizací in vitro diferenciačního protokolu a transplantací pankreatických progenitorových buněk získaných z ESC do myší, takže po třech měsících in vivo se implantované buňky diferencovaly do zralých endokrinních buněk schopných regulovat hladiny

glukózy v krvi po předchozí experimentální indukci diabetu [67]. Stejná skupina výzkumníků dále vylepšila diferenciační protokol pro linii ESC CyT49 a nedávno vyvinula škálovatelný a standardizovaný systém pro získání funkčně kompletních progenitorových buněk z lidských ESC [68], což byl také velký krok k klinické realizaci. Navzdory významnému pokroku tyto tři hlavní problémy omezují použitelnost buněk produkujících inzulín odvozených z ESC. Za prvé, vzhledem k tomu, že tyto buňky jsou polypotentní, slouží jako zdroj vývoje teratomů nediferencované buňky in vivo a jejich transplantace nevyhnutelně vede k tvorbě nádoru kvůli přítomnosti některých zbytkových nediferencovaných buněk [67]. Bylo provedeno několik pokusů o hledání markerů povrchu, které by umožnily výběr pankreatických progenitorových buněk [69, 70] nebo odstranit pouze lipopotentní buňky [71], ale musí být dále zkoumána bezpečnost vybraných buněk. Další nevyřešený problém souvisí s daty, že všechny buněčné linie ESC mají jiný stupeň tendence diferencovat se na pankreatické buňky [72]. V této souvislosti je třeba identifikovat linie ESC, které mohou usnadnit stanovení genetické shody donorových buněk pacientským buňkám, a tak zabránit odmítnutí štěpu a potřebě celoživotní imunosuprese, je nutné studovat mnoho buněčných linií (a odpovídajícím způsobem optimalizovat diferenciační protokol). Posledním velkým problémem, který z velké části omezuje používání ESC v mnoha zemích světa, je existence etických aspektů souvisejících s nutností zničit lidské embrya, aby získaly tyto buněčné linie.

Diferenciace indukovaných polypotentních kmenových buněk

V roce 2006 se objevilo možné řešení mnoha problémů souvisejících s používáním ESC, kdy Yamanaka a kolegové prostřednictvím nuceného vyjádření

Čtyři geny (OCT4, SOX2, KLF4 a c-MYC) byly schopny reprogramovat vývoj somatických buněk dospělých myší [73] a dospělých [74] s tvorbou indukovaných polypotenciálních kmenových buněk (iPSC). Tyto buňky si zachovávají základní vlastnosti ESC, jako je nopotenciálnost a schopnost sebeúdržby, ale současně poskytují schopnost vytvářet autologní buňky, které mohou být použity pro buněčnou terapii. Nedávno byly lidské iPSCs získány reprogramováním mnoha typů somatických buněk [75] a mnoho studií prokázalo úspěšnou diferenciaci těchto buněk do neuronů, kardiomyocytů, hepatocytů nebo hematopoetických

Diabetes. 2013 (3): 11-20

buňky [76]; Nicméně diferencované buňky odvozené od iPSC mohou být také užitečné při in vitro modelování onemocnění a / nebo výzkumu léků. Tyto buňky tedy mohou sloužit jako alternativní a výkonnější zdroj kmenových buněk používaných k léčbě různých onemocnění, včetně diabetu 1. typu. K. Tateishi a kol. v roce 2008 byla iPSC úspěšně hlášena za úspěšnou diferenciaci na buňky produkující inzulín [77] za použití čtyřstupňového protokolu popsaného pro diferenciaci ESC [64]. Buňky získané z iPSC byly pozitivní pro C-peptid a glukagon a reagovaly na glukózu, avšak sekrece inzulínu těmito buňkami byla příliš slabá. Působivé výsledky byly zaznamenány v několika studiích in vitro, ve kterých autoři používali jiné protokoly, které napodobují mechanismy pankreatického vývoje in vivo za účelem řízení iPSC diferenciace na B-podobné buňky [78-80]. Buňky, které produkují inzulín, byly také získány z iPSC, které vzniklo v důsledku přeprogramování fibroblastů u dvou pacientů trpících diabetem [81], což poskytlo příležitost nejen pro realizaci autotransplantační buněčné terapie u diabetu, ale také pro in vitro modelování této nemoci. Také lidské buňky iPSC byly získány reprogramováním buněk pankreatu B a následnou re-diferenciací na buňky produkující inzulín, které měly vyšší účinnost než účinnost získaná v důsledku diferenciace iPSC, získané reprogramováním ne-iPSC buněk. buněk stejného pacienta [82]. Výsledky této práce ukazují, že iPSC mají epigenetickou paměť původní buňky i po přeprogramování a že nejen ESC, ale i buněčné linie iPSC jsou charakterizovány různými stupni schopnosti diferencovat se na B buňky. Nicméně, ve studii provedené J.M. Polo et al. s využitím buněčných linií iPSC získaných přeprogramováním různých somatických buněk myší bylo zjištěno, že během prvních pasáží iPSC uchovává dočasnou epigenetickou paměť jejich somatických prekurzorových buněk, která ovlivňuje schopnost genové exprese a diferenciace a že během následných pasáží těchto buněk dochází k významnému oslabení těchto rozdílů, což ukazuje, že s vysokým počtem pasáží mají všechny buněčné linie iPSC stejný stupeň schopnosti diferencovat e [83]. Nicméně, kromě schopnosti rozlišit, hlavní problém spojený s používáním iPSC je jejich bezpečnost. Ve skutečnosti, kromě onkogenních vlastností způsobených polypotenciálností, použití onkogenů pro reprogramování, stejně jako skutečnost, že onkogeny jsou nevratně vloženy do buněčného genomu (kvůli použití retroviru a lentivirů), může způsobit

Diabetes. 2013 (3): 11-20

maligní novotvary. Byly provedeny studie, které nevkládají adenovirové vektory, epizomální vektory a strategie bez DNA do buněčného genomu [84], ale tyto technologie vyžadují zlepšení indukční účinnosti a kvality buněk 1RBS. Slibnější je použití chemických látek, které nezpůsobují změny v buněčném genomu a jsou schopné funkčně nahradit exogenní faktory transkripce [85, 86]. Obecně by se mělo říci, že na buňkách 1RBS jsou v rámci substituční terapie buněk diabetes vysoké očekávání, ale pro zvýšení bezpečnosti a účinnosti procesů přeprogramování a diferenciace je zapotřebí spousty výzkumů.

Pokusy vyléčit diabetes vyvoláním funkčních buněk produkujících inzulín se nikdy nezastavily. Dostupnost neomezeného počtu funkčně vhodných transplantačních materiálů umožní přenos transplantací buněk ostrůvků z kategorie omezené léčby do kategorie častějších intervencí; Transplantace lidských ostrůvkových buněk nebo celého pankreatu není skutečně rozsáhlým řešením problému, v důsledku čehož jsou zkoumány různé přístupy s cílem řešit problém snižování počtu dárců orgánů. Každá z těchto strategií má své vlastní výhody a nevýhody a v této fázi je obtížné s dostatečnou přesností určit, která z metod je nejslibnější. Islet buňky

prasečí pankreas má významnou výhodu, jelikož mají plné funkce B-buněk a mohou být získány ve významných množstvích, je však potřeba řešení problémů spojených s PERV infekcí a riziko vzniku zoonózy. Pod podmínkami in situ se proliferace B lymfocytů a / nebo jejich regenerace z pankreatických kmenových buněk nebo buněk jeví jako přijatelnější, protože eliminuje potřebu imunosuprese; navíc se očekává, že konečný produkt vylučuje inzulín způsobem závislým na glukóze. Bohužel skutečná účinnost této metody u lidí nebyla definitivně prokázána. V posledních letech se zvýšil zájem o léčbu použitím buněk odvozených od diferenciace kmenových buněk. Současně nejslibnějším zdrojem kmenových buněk jsou ESC a iPSC, kvůli jejich schopnosti nekonečné šíření a vynikajících schopností diferenciace. Navzdory skutečnosti, že iPSC umožňuje realizaci autotransplantační buněčné terapie, vyvinul se krok za krokem systém optimální diferenciace in vitro pouze pro jednu řadu ESC, a proto jsou možnosti léčby specifických pacientů stále omezené. Navíc při použití tohoto typu buňky si bezpečnostní aspekt zachovává svou rozhodující úlohu, protože existuje riziko onkogeneze, což může bránit jejich použití na klinice. Navzdory přítomnosti tak významných problémů existuje v současné době reálná možnost využití buněčné terapie pro léčbu diabetes v blízké budoucnosti.

Autoři prohlašují neexistenci duality (konfliktu) zájmů při psaní tohoto rukopisu.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. Diabetes IDF pro rok 2011 a 2030.Diabetes výzkum a klinická praxe. 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Možnosti léčby diabetu: Potenciální role kmenových buněk. Výzkum diabetu a klinická praxe. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Diabetes typu 1: etiologie, imunologie a terapeutické strategie. Fyziologické recenze. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirkman MS, Morgan NA. Implantabilní inzulínová pumpa versus inzulín s více dávkami pro diabetes mellitus nezávislý na inzulínu: randomizovaná klinická studie. Oddělení záležitostí veteránů Implantabilní inzulínová pumpa Studijní skupina. JAMA: časopis Americké lékařské asociace. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Současný stav transplantace ostrovních buněk. Věstník hepatobiliární-pankreatické chirurgie. 2009, 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et al. Technika Isle Cecilia, komplikace a léčebný diabetes: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

BJ, Wease S, Naziruddin B a kol. Zlepšení výsledků transplantace klinických ostrovců:

1999-2010. Diabetes Care. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Současný stav transplantace klinických ostrovků a nové protokoly imunosuprese. Aktuální zprávy o diabetu. 2011, 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Křehký diabetes mellitus 1. typu. Současná lékařská chemie. 2007, 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes. 2013 (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kushner JA. Velmi pomalý obrat buněk (3-buňky ve starších myších dospělých, diabetes., 2005, 54 (9): 2557-2567.) DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikace buněk. Klinická praxe v přírodě Endokrinologie Konec metabolismu. 2007, 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, et al. Neogeneze ostrůvků: Diabetes. Mezinárodní žurnál biochemie Cell Biology. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et al. Replikace p-buněk nahrazující postnatální expanzi hmoty p-buněk u lidí. Diabetes. 2008, 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Transgenní a hypofyzární trpasličí myši exprimující lidský růstový hormon: účinek laktogenních hormonů. Endokrinologie. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K, et al. Rozšíření hmotnosti dospělých beta-buněk v reakci na zvýšený metabolický závislost závisí na HNF-4alfa.

Geny a vývoj. 2007, 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Důkazy zvýšené proliferace buněk ostrůvků u pacientů s nově objeveným diabetem typu 1. Diabetologia. 2010, 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Pankreatické beta buňky v diabetu závislého na inzulínu. Diabetes / Metabolismus Recenze. 1992, 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G a kol. Zbytková produkce inzulínu a obrat p-buněk pankreatu po 50 letech diabetu: Studie Joslin Medalist. Diabetes. 2010, 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Dospělé p-bunky pankreatu jsou tvořeny spíše vlastní duplikací než diferenciací kmenových buněk. Příroda. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Zotavení z diabetes u myší regenerací beta buněk. Journal of Clinical Investigation. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Indukce proliferace p-buněk a fosforylace proteinu retinoblastomu u potkanů ​​a cyan-D1. Diabetes. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et al. Indukce proliferace a engraftmentu lidských p-buněk za použití jediné regulační molekuly G1 / S, cdk6. Diabetes. 2010, 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizace hyperglykemie nalačno exogenním glukagonem podobným peptidem 1 (7-36 amid) u typu 2 (neinzulin dependentní) dia-

pacientů. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et al. Proliferace tříděných lidských a potkaních beta buněk. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glukagon-like peptide-1 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u subjektů s NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofin:

Hormon, který kontroluje proliferaci 2 buněk pankreatu. Cell. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC a kol. Kontinuální, klonální, inzulínové a somatostatinem sekreční buněčné linie jsou vytvořeny z transplantabilního krysího ostrovního buněčného nádoru. Sborník z Národní akademie věd. 1980, 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Buněčné linie odvozené z ostrovů pankreatu. Molekulární a buněčná endokrinologie. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et al. Vývoj buněčné linie z lidského plodového pankreatu. Transplantační řízení. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M a kol. p-buněčné diferenciaci z lidské buněčné linie pankreatu ve Vitro a in vivo. Molekulární endokrinologie. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y a kol. Lidská linie p-buněk pro transplantační terapii pro kontrolu diabetu typu 1. Přírodní biotechnologie. 2005, 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M., Czernichow P, et al. Geneticky modifikovaná linie lidských pankreatických beta buněk, která vykazuje sekreci inzulínu indukující glukózu. Journal of Clinical Investigation. 2011, 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C a kol. Změny buněk v těhotenství u lidí. Diabetologia. 2010, 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Léčba diabetu na bázi buněk. Drogové objevy dnes. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Druhá cesta pro regeneraci dospělého exokrinního a endokrinního pankreatu. Možná rekapitulace embryonálního vývoje. Diabetes. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, et al. Aktivace progenitorových buněk pocházejících z pankreatu v průběhu regenerace pankreatu u dospělých krys.

Journal of Cell Science. 2010, 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L., Weir GC, Sharma A. Beta-buněčný růst a regenerace: replikace je

Diabetes. 2013 (3): 11-20

jen část příběhu. Diabetes. 2010, 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta regenerace buněk v lidském pankreatu.

Semináře v oboru imunopatologie. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et al. Ektopická exprese Pax4 v myším pankreatu konvertuje progenitorové buňky na alfa a následně na beta buňky. Cell. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S a kol. Konverze dospělých buněk na beta buňky po extrémní ztrátě beta buněk. Příroda. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, et al. Probíhající obrat beta-buněk u dospělých primátů není adaptivně zvýšena u diabetu indukovaného streptozotocinem. Diabetes. 2011, 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G., Wolf E. Genetické organizátory pro xenotransplantaci. Molekulární reprodukce a vývoj. 2010, 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Člověk, opice a opice starého světa se liší od ostatních savců ve výrazu alfa-galaktosylových epitopů na nukleovaných buňkách. Journal of Biological Chemistry. 1988, 263 (33): 17755-17762.

44. Pacience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infekce lidských buněk endogenním retrovirusem prasat. Přírodní medicína. 1997, 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Retrovirus typu C uvolněný z primární prasat. Journal of Virology. 1998, 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infekce endogenním retrovirem prasat po xenotransplantaci ostrůvků u SCID myší. Příroda. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Řezná hrana: Xenoimplantáty prasečích ostrůvků jsou náchylné k komplikacím anti-prasete, nikoliv k gala (1,3) Gal protilátek Plus u myší Galo / o. Journal of Immunology. 1998, 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J a kol. Dlouhodobě kontrolovaná normoglykemie u diabetických primátů jiných než lidských po transplantaci transgenními prasečími ostrovci hCD46. Americký žurnál transplantace. 2009, 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Nabídka M, Kessler B, Wuen-sch A, et al. Skupina clusterů ostrůvkových buněk z transgenních prasat INSLEA29Y. Diabetes. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R a kol. Klinická xenotransplantace: další lékařská revoluce? The Lancet. 379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M., Aas-heim TC, Jie T a kol. Dlouhodobá reverze diabetes po intraportální xenotransplantaci prasečích ostrovů divokého typu u imunosuprimovaných primátů. Přírodní medicína. 2006, 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http://www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikroenkapsulace novorozeneckých prasečích ostrovů: ochrana lidských protilátek / komplementu zprostředkovaná cytolýza in vitro a dlouhodobé zvratění diabetu. Transplantace. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginát až 6 měsíců bez imunosuprese. Transplantace. 2010, 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Živé zapouzdřené prasečí ostrůvky od pacienta s diabetem 1. typu 9.5 roku po xenotransplantaci. Xenotransplantace. 2007, 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalizace diabetu u spontánně diabetických opic cynomo-logus xenoimplantáty mikroenkapsulovaných prasečích ostrůvků bez imunosuprese. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Dlouhá životnost s nebo bez PERV. Xenotransplantace. 2010, 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J a kol. In vivo analýza exprese endogenního retroviru prasat u transgenních prasat. Transplantace. 2001, 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et al. Žádný důkaz infekce endogenním retrovirem prasat u příjemců zapouzdřených xenograftů prasečích ostrovků. Transplantace buněk. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Endogenní retroviry prasete. Xenotransplantace. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Inzulín sekreční buňky odvozené z embryonálních kmenových buněk normalizují glykemii u diabetických myší indukovaných streptozotocinem. Diabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferenciace embryonálních kmenových buněk s strukturami vylučujícími inzulín. Věda. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Efektivní diferenciace lidských embryonálních kmenových buněk na definitivní endoderm. Přírodní biotechnologie. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG a kol. Produkce endokrinních buněk exprimujících pankreatický hormon z lidských embryonálních kmenových buněk. Přírodní biotechnologie. 2006, 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G a kol. Generování klastrů produkujících inzulín z lidských embryonálních kmenových buněk. Kmenové buňky. 2007, 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et al. In vitro derivace buněk produkujících inzulín z lidských embryonálních kmenových buněk. Buněčný výzkum. 2007, 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes. 2013 (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L a kol. Malá molekula, která řídí diferenciaci lidských ESC do linie pankreatu.

Přírodní chemická biologie. 2009, 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S a kol. Pankreatický endoderm pocházející z lidských embryonálních kmenových buněk vytváří in vivo buňky vylučující inzulín reagující na glukózu. Přírodní biotechnologie. 2008, 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, et al. (2012) Řada pankreatických progenitorů lidských embryonálních kmenových buněk. Plošný jeden 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG a kol. Lidské embryonální kmenové buňky. Přírodní biotechnologie. 2011, 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D., Liu M., Ding M, Shi Y a kol.

CD24: nový povrchový marker pro PDX1-pozitivní pankreatické progenitory odvozené z lidských embryonálních kmenových buněk. Kmenové buňky. 2011, 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS a kol. Selektivní eliminaci lidských buněk z buněk inhibitoru syntézy anleleanu objeveného na obrazovce s vysokou propustností. Buněčné kmenové buňky. 2013, 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafun K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y a kol. Značené rozdíly v diferenciaci linií lidských embryonálních kmenových buněk. Přírodní biotechnologie. 2008, 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Indukce pluripotentních kmenových buněk z fibrin-embryonálních a dospělých fibroblastových kultur pomocí definovaných faktorů. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K a kol. Indukce pluripotentních kmenových buněk z dospělých lidských fibroblastů definovanými faktory. Cell. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Induced pluripo-tency: historie, mechanismy a aplikace. Geny a vývoj. 2010, 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Využití potenciálu pluripotentních kmenových buněk pro regenerační medicínu. Nature Cell Biology. 2011, 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generace inzulín-sekretujících ostrůvků-shluků z lidských kožních fibroblastů. Journal of Biological Chemistry. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S a kol.

Vysoká účinnost diferenciace lidských buněk a buněk iPS do zralých buněk produkujících pankreatický inzulín. Buněčný výzkum. 2009, 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC a kol. Zvrat hyperglykémie u diabetických myších modelů s využitím indukovaných pluripotentních kmenových buňek podobných pankreatu (iPS). Sborník z Národní akademie věd Spojených států

Ameriky. 2010, 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM a kol. Indolaktam V / GLP-1-zprostředkovaná diferenciace lidských iPS buněk na glukózo-responsivní inzulín sekretující potomstvo. Gene Therapy. 2011, 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R. a kol. Generování pluripotentních kmenových buněk pacientů s diabetem 1. typu. Sborník Spojených států amerických. 2009, 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetická paměť a preferenční lineární specifická diferenciace indukovaných pluripotentních kmenových buněk odvozených z beta buněk lidských pankreatických ostrůvků. Buněčné kmenové buňky. 2011, 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY a kol. Molekulární typ myších indukovaných pluripotentních kmenových buněk.

Přírodní biotechnologie. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, et al. Kroky k bezpečné buněčné terapii pomocí indukovaných pluripotentních kmenových buněk. Cirkulační výzkum. 2013, 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. Malý molekulový inhibitor signalizace tgf-beta nahrazující sox2 v přeprogramování indukováním nanog. Buněčné kmenové buňky. 2009, 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T a kol. Reprogramování lidských primárních somatických buněk OCT4 a chemických sloučenin. Buněčné kmenové buňky. 2010, 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) P. Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabetes Research Institute, Nemocnice San Raffaele, Milán, Itálie, Univerzita Insubria, Varese, Itálie

(Institut výzkumu diabetu, Ospidale San Raffaele, Milano, Itálie, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Itálie)

Institut výzkumu diabetu, Nemocnice San Raffaele, Milán, Itálie (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Itálie)

Institut výzkumu diabetu, Nemocnice San Raffaele, Milán, Itálie (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Itálie)