Sulfonylmočoviny pro léčení diabetu

Hypoglykemie

Sulfonylmočovina je perorální léčivo, které snižuje hladinu glukózy a je užíváno k léčbě diabetu 2. typu. Účinek sulfonylmočovinových léčiv je založen na stimulaci buněk ostrůvků (beta buněk) pankreatu, což vede k uvolnění inzulínu.

Sulfonylmočovinové léčiva zahrnují chlorpropamid, tolazamid (syn. Tolinaze), glibenclamid (syn. Amaryl antibet, apogliburid, betanaz, genglib, gilemal, glemaz, glibamid, glibenclamid Teva, glyburid, glidanil, glimistada, glizitol, glyukobene, Daon, DIANTA, maniglid, maninil, euglikon), tolbutamid, glimepirid (syn. glimepirid-Teva, meglimid), gliclazid (syn. glidiab, diabeton CF diabinaks, diabrezid, predian, reklid), glipizid (syn. antidiab, glibenez, glibenez retard minidab movogleklen).

Mechanismus působení sulfonylmočovinových derivátů.

1. Stimulujte beta buňky pankreatu (které udržují hladiny inzulínu v krvi, zajišťují rychlou tvorbu inzulínu a uvolňování) a zvyšují citlivost na glukózu.

2. Zvyšuje účinek inzulinu, inhibuje aktivitu insulinázy (enzym, který rozkládá inzulín), oslabuje vazbu inzulínu na proteiny, snižuje vazbu inzulinu protilátkami.

3. Zvyšte citlivost receptorů svalových a tukových tkání na inzulín, zvyšte množství inzulinových receptorů na membránách tkání.

4. Zlepšení využití glukózy ve svalech a játrech pomocí potencování endogenního inzulínu.

5. Brzdový výstup glukózy z jater, inhibují glukoneogenezi (tvorbu glukózy v těle bílkovin, tuků a dalších. Non-sacharidy), ketóza (zvýšený obsah ketolátek) v játrech.

6. tuková tkáň: Inhibují lipolýzu (rozpad tuků), aktivita produktu triglyceridové lipasy (enzym, který štěpí triglyceridy na glycerol a volné mastné kyseliny), zvýšit příjem a oxidace glukózy.

7. Inhibujte aktivitu alfa buněk ostrovů Langerhans (alfa buňky vylučují glukagon, antagonista inzulínu).

8. Potlačte sekreci somatostatinu (somatostatin inhibuje sekreci inzulínu).

9. Zvyšte plazmatické hladiny zinku, železa, hořčíku.

Léky, které zvyšují nebo inhibují hypoglykemický účinek sulfonylmočovinových léků.

Posílit působení snižování cukru.

Allopurinol, anabolické hormony, antikoagulanty (kumarin), sulfa léky, salicyláty, tetracykliny, beta-blokátory, blokátory MAO, bezafibrát, cimetidin, cyklofosfamid, chloramfenikol, fenfluramin, fenylbutazon, ethionamid, trometamol.

Zabraňte hypoglykemickému účinku.

Kyselina nikotinová a její deriváty, saluretika (thiazidy), laxativa,
indometacin, thyroidní hormony, glukokortikoidy, sympatomimetika,
barbituráty, estrogeny, chlorpromazin, diazoxid, acetazolamid, rifampicin,
isoniazid, hormonální antikoncepce, soli lithia, blokátory vápníkových kanálů.

Indikace pro podávání sulfonylmočovinových léků.

Diabetes 2. typu s následujícími stavy:

- Normální nebo zvýšená tělesná hmotnost pacienta;
- Neschopnost dosáhnout náhrady choroby pouze jednou stravou;
- Délka onemocnění do 15 let.

Mechanismus účinku sulfonylmočoviny

Deriváty sulfonylmočoviny (PSM) mají nejvýraznější hypoglykemický účinek u všech perorálních hypoglykemických přípravků.

Dnes je na světě více než 20 různých derivátů sulfonylmočoviny.

Deriváty sulfonylmočoviny první generace (karbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid) a druhá generace (glykyvidon, gliclazid, glybenklamid, glipizid, glimepirid) jsou izolovány.

Deriváty sulfonylmočovin první generace se v současné době prakticky nepoužívají, protože deriváty sulfonylmočoviny druhé generace mají lepší hypoglykemické účinky a zároveň méně pravděpodobné, že budou mít vedlejší účinky.

Mechanismus účinku derivátů sulfonylmočoviny je spojen s jejich účinkem na pankreatické β-buňky. Když jsou aktivovány sulfonylmočovinové receptory β-buněk, ATP-dependentní K + kanály jsou uzavřeny a membrány β-buněk jsou depolarizovány. Kvůli depolarizaci buněčných membrán dochází k otevření kanálů Ca + a ionty vápníku se dostávají do β-buněk. Výsledkem je uvolňování inzulínu z intracelulárních granulí a uvolňování inzulinu do krve.

Proto deriváty sulfonylmočoviny zvyšují citlivost β-buněk na glukózu v krvi, takže jejich použití je odůvodněné pouze u pacientů s funkčními beta-buňkami. Při správně zvoleném režimu sání se hlavní část stimulovaného uvolňování inzulínu vyskytuje po jídle, kdy hladina glukózy v krvi přirozeně stoupá. Glibenklamid má nejvyšší afinitu k ATP-dependentním K + kanálům β-buněk, a proto má nejvýraznější účinek snižující cukr u všech derivátů sulfonylmočoviny.

Extrapanktické účinky sulfonylmočovinových derivátů nemají klinický význam, protože hrají významnou roli v léčebných účincích léčiv této skupiny. Nicméně je třeba poznamenat, že některé deriváty sulfonylmočoviny (zejména glimepirid) mírně zvyšují počet inzulinových receptorů a glukózových transportérů ve svalových a tukových tkáních, čímž snižuje rezistenci na inzulín. Existují důkazy, že deriváty sulfonylmočoviny stimulují uvolňování somatostatinu, čímž do jisté míry inhibují sekreci glukagonu.

Deriváty sulfonylmočoviny se dobře vstřebávají v gastrointestinálním traktu, avšak při současném vstřebávání potravy nebo těžké hyperglykémie u pacienta může být snížena rychlost absorpce. To je způsobeno tím, že během hyperglykemie je inhibována motorická funkce gastrointestinálního traktu, což vede k narušení absorpce mnoha léčiv. Aby se zabránilo míchání s potravinami, obvykle se doporučuje užívat léky 30 minut před jídlem.

Glibenklamid má nejnižší index biologické dostupnosti u všech derivátů sulfonylmočoviny, a proto jeho relativně nedávno byla vyvinuta jeho takzvaná mikronizovaná forma, která má zlepšené farmakokinetické parametry.

V krvi se většina derivátů sulfonylmočoviny váže na plazmatické proteiny (90 až 99%). Účinek této skupiny léčiv obvykle začíná 2-3 hodiny po podání (mikronizovaná forma glibenklamidu - 1 hodina).

Přes krátký poločas je trvání účinku sulfonylmočovinových derivátů významně delší, takže většina léků se užívá 1-2 krát denně. Na jedné straně je to kvůli tendenci derivátů sulfonylmočoviny distribuovat a kumulovat v těle a na druhé straně k tvorbě aktivních metabolitů. Glipizid je odvozen poněkud rychleji než ostatní deriváty sulfonylmočoviny, takže musí být užíván 3-4krát denně, a proto byla vyvinuta nová forma - trvalé uvolňování. Má osmotickou membránu, která propouští kapalinu uvnitř tablety s postupným uvolňováním účinné látky. Tato forma glipisidu se nazývá gastrointestinální terapeutický systém (GITS), je třeba jej užívat pouze jednou denně.

Všechny deriváty sulfonylmočoviny se metabolizují v játrech, někdy s tvorbou aktivních metabolitů (glibenklamid, glimepirid). Vylučování léků této skupiny se obvykle provádí ledvinami močem, avšak glycidon se vylučuje do žluče ve střevech 95%, proto je-li u pacientů selhání ledvin u všech derivátů sulfonylmočoviny, je tento lék výhodnější.

Tab. Některé farmakokinetické parametry léčiv, které zvyšují sekreci inzulínu

Navzdory přítomnosti hyperinzulinémie u většiny pacientů s diabetes mellitus typu 2 nestačí překonat stávající inzulínovou rezistenci vlastního inzulínu a je nutné zvýšit koncentraci hormonu v krvi léky. Dobrá kompenzace diabetu pomocí derivátů sulfonylmočoviny brání a zpomaluje postup pozdějších komplikací onemocnění.

Deriváty sulfonylmočoviny mají nejvýraznější hypoglykemický účinek u všech perorálních hypoglykemických přípravků: monoterapie s léčivy této skupiny snižuje hladinu glykovaného hemoglobinu (frakce A ₁ _c ) (HbA ₁ _c ) o 1,5-2%. Relativní terapeutická účinnost sulfonylmočovinových derivátů druhé generace je alespoň 100krát vyšší než přípravky této skupiny první generace, a proto se tyto léky zřídka používají nyní. Léčba deriváty sulfonylmočoviny se doporučuje zahájit se slabšími léky (například s gliklazidem nebo glimepiridem), a pokud jsou neúčinné, přechod na silnější (glibenklamid).

Jsou předepsány deriváty sulfonylmočoviny druhé generace, počínaje minimálními dávkami, a pokud je to nutné, dávka se postupně zvyšuje (s intervalem 1-2 týdny). Starší pacienti by měli užívat léky s nejkratší dobou trvání účinku, vzhledem k vysokému riziku hypoglykemických stavů u této kategorie pacientů.

Deriváty sulfonylmočoviny mohou být použity jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami nebo inzulínem. Je třeba si uvědomit, že jmenování dvou derivátů sulfonylmočoviny současně je nepřijatelné. Monoterapie s léčivy této skupiny je indikována jako kompenzace onemocnění pacientů s diabetes mellitus 2. typu s normální tělesnou hmotností a sníženou hladinou C-peptidu. Po čase se může u těchto pacientů zhoršit kompenzace hyperglykémie proti derivátům sulfonylmočoviny v důsledku vývoje absolutního deficitu inzulínu (s progresivním poklesem tělesné hmotnosti, acetonurií, ketoacidózou, významným poklesem plazmatického C-peptidu). Možným vysvětlením je, že pacient má diabetes LADA. Při skutečném nedostatku inzulínu je zobrazen účel tohoto nebo uvedeného režimu inzulínové terapie. Kombinované užívání derivátů sulfonylmočoviny a inzulinu u pacientů s diabetem typu 2 neprokázalo výhodu při kontrole onemocnění ve srovnání s monoterapií inzulínem.

Jako kombinační terapie se nejčastěji předepisují deriváty sulfonylmočoviny a metformin - zpravidla pacienti s nadváhou, u kterých nebyla úspěšná monoterapie metforminem. Při dosažení rezistentní kompenzace onemocnění je nutné pokusit se snížit dávku derivátů sulfonylmočoviny a vrátit se k monoterapii metforminem. Je třeba se vyvarovat předepsání příliš vysokých dávek sulfonylmočovinových derivátů, protože na jedné straně se zvyšuje riziko vývoje hypoglykemických stavů a na druhé straně neustálé stimulace β-buněk vede k jejich vyčerpání. Přetrvávající hyperinzulinémie vyvolaná léky zvyšuje pouze periferní inzulínovou rezistenci - jinými slovy, vzniká rezistence na deriváty sulfonylmočoviny. Poté musíte pacienta přenést na léčbu inzulínem. Někdy je to dočasné opatření a po několika měsících, kdy je obnovena citlivost β-buněk pankreatu na deriváty sulfonylmočoviny, se můžete pokusit postupně nahradit inzulín. Vzhledem k neúčinnosti kombinace léků této skupiny s metforminem nebo pokud existují kontraindikace pro určení metforminu, můžete použít kombinaci derivátů sulfonylmočoviny s thiazolidindionem.

Chlorpropamid může být účinný u mnoha pacientů s částečným diabetes insipidus, zvláště když je kombinován s diabetes mellitus. Chlorpropamid se zpravidla doporučuje používat v dávkách 250-500 mg 1 / den.

Deriváty sulfonylmočoviny jsou pacienty dobře snášeny.

Nejčastějším vedlejším účinkem léčiv popsaných skupin (zejména léků s dlouhodobým účinkem, jako je chlorpropamid a glibenklamid) je hypoglykemie. Riziko vývoje závažné hypoglykémie není u derivátů sulfonylmočoviny druhé generace větší než 1-3%. Je výrazně vyšší u starších pacientů, což se vysvětluje tím, že v tomto věku dochází k většímu výskytu hypoglykemie. Mezi tyto faktory patří selhání ledvin (vede k kumulaci derivátů sulfonylmočoviny), selhání jater (metabolické rozpad sulfonylmočovinových derivátů, snížení glukoneogeneze), příjem určitých léků, malé množství potravin, konzumace alkoholu a příjem velkého množství tablet. Kromě toho je třeba mít na paměti, že s věkem může u některých pacientů klesat tělesná hmotnost a udržování užívání derivátů sulfonylmočoviny ve stejné dávce může vést k hypoglykémii. Léčba hypoglykemie způsobená léky popsané skupiny se provádí intravenózním podáváním roztoku glukózy; Vzhledem k dlouhé době působení sulfonylmočovinových derivátů může být nutné opakované podávání během 24 až 48 hodin.

Častěji však v přítomnosti sulfonylmočovinových derivátů dochází ke zvýšení tělesné hmotnosti v důsledku sekrece endogenního inzulínu. Přírůstek hmotnosti se dá vyhnout dodržováním nízkokalorické stravy.

Deriváty sulfonylmočoviny blokují kanály K + závislé na ATP v myokardových a koronárních cévách, čímž narušují dilataci cév, zhoršují funkci levé komory a v důsledku toho se vytváří obrovská oblast nekrózy. Proto, pokud se u pacienta vyvine jakákoliv kardiovaskulární komplikace, je nutné léčbu přípravkem Sulfoniurea nahradit inzulinovou terapií.

Nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu zahrnují nevolnost, zvracení, průjem, anorexii a dokonce i cholestatická žloutenka, ale jejich frekvence je poměrně nízká.

Vývoj alergických reakcí na deriváty sulfonylurey je také velmi vzácný: kožní vyrážka se vyskytuje u méně než 1% pacientů.

Pro prekratiku této skupiny je velmi vzácné, že způsobuje leuko- a trombocytopenii, agranulocytózu, aplastickou a hemolytickou anemii.

Chlorpropamid má dva specifické vedlejší účinky. Za prvé, inhibicí metabolismu acetaldehydu na pozadí chlorpropamidu po podání alkoholu se může objevit reakce podobná sulphiramu - nepříjemný pocit ve formě krvácení do obličeje. Za druhé, chlorpropamid, který potencuje působení antidiuretického hormonu (ADH), může způsobit hyponatrémii a významnou retenci tekutin v těle - jinými slovy způsobit vznik syndromu nedostatečné sekrece ADH.

Kontraindikace pro předepisování léků, které zvyšují sekreci inzulínu, zahrnují:

Diabetes 1. typu.
Těhotenství
Kojení.
Těžké selhání ledvin.
Jaterní nedostatečnost.

V současné době je většina sulfonylmočovinových derivátů třídy C pro užívání rizik v těhotenství; jejich užívání těhotným ženám se nedoporučuje, místo toho jim předepisuje inzulinovou terapii.

U starších lidí kvůli zvýšenému riziku hypoglykémie se v nich nedoporučuje předepisovat deriváty sulfonylmočoviny s dlouhodobým účinkem; místo toho je lepší používat léky s krátkodobým účinkem (gliklazid, glycidon).

Většina léčiv s hypoglykemickými účinky, užívaná spolu s deriváty sulfonylmočoviny, může vyvolat vývoj hypoglykemických stavů.

Léky s hypoglykemickým účinkem (zvyšující účinek inzulínu):

Některé léky nahrazují deriváty sulfonylmočoviny z jejich spojení s plazmatickými proteiny, čímž zvyšují koncentraci volných léčivých přípravků popsané skupiny v krvi a zvyšují jejich účinek na β-buňky. Taková léčiva zahrnují jiné deriváty sulfonylmočoviny (například thiazidové diuretika), klofibrát, deriváty kyseliny salicylové, warfarin.

Pokud je dávka sulfonylmočovinových derivátů zvolena na pozadí léčby s hyperglykemickým účinkem, může náhlé zrušení těchto derivátů způsobit rozvoj hypoglykemie.

Léky s hyperglykemickým účinkem (oslabují účinek inzulínu):

Přehled preparátů sulfonylmočoviny

Při nedostatečné produkci inzulínu se zvyšuje jeho koncentrace. Deriváty sulfonylmočoviny jsou léky, které zvyšují sekreci hormonu a jsou syntetickými hypoglykemickými léky.

Jsou charakterizovány výraznějším účinkem ve srovnání s jinými tabletovými prostředky s podobným účinkem.

Stručně o drogové skupině

Deriváty sulfonylmočoviny (PSM) - skupina léčiv určená pro léčbu diabetu. Kromě hypoglykemických účinků má účinek snižující hladinu cholesterolu.

Klasifikace léků od zavedení:

První generace představuje chlorpropamid, tobolbutamid. Dnes se prakticky nepoužívají. Charakterizovaný kratší akcí, k dosažení efektu jmenovaného ve větším objemu.
Druhá generace - Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide, Glimepirid. Mají méně výrazné projevy nežádoucích účinků, jsou jmenováni v menších množstvích.

S pomocí skupiny léků je možné dosáhnout dobré náhrady za cukrovku. To vám umožní zabránit a zpomalit vývoj komplikací.

Recepce PSM poskytuje:

snížená tvorba glukózy v játrech;
stimulace pankreatických β-buněk ke zlepšení glukózové citlivosti;
zvýšená citlivost tkáně na hormon;
inhibice sekrece somatostatinu, která inhibuje inzulín.

Seznam PSM produktů: Glibamid Manin, glibenklamidu, Teva, Amaryl Glizitol, Glemaz, Glizitol, Tolinaze, Glibetik, Gliklada, Meglimid, Glidiab, Diabeton Diazid, Reklid, Oziklid. Glibenez, Minidab, Movogleken.

Mechanismus účinku

Hlavní součást ovlivňuje specifické receptory kanálů a aktivně je blokuje. Vyskytuje se depolarizace membrán β-buněk a v důsledku toho dochází k otevření kalciových kanálů. Poté se ionty Ca dostanou do beta buněk.

Výsledkem je uvolňování hormonu z intracelulárních granulí a jeho uvolňování do krve. Účinek PSM nezávisí na koncentraci glukózy. Z tohoto důvodu se často vyskytuje hypoglykemický stav.

Drogy jsou vstřebávány v zažívacím traktu, jejich působení začíná 2 hodiny po požití. Metabolizován v játrech, vylučován, kromě Glykvidonu, ledvinami.

Poločas rozpadu a trvání účinku pro každou lékovou skupinu je odlišný. Vazba na plazmatické proteiny je od 94 do 99%. Cesta eliminace v závislosti na léku je ledvinová, ledvinová, jaterní, jaterní. Absorpce účinné látky se sníží při sdílení potravin.

Indikace pro jmenování

Deriváty sulfonylmočoviny jsou předepsány pro diabetes typu 2 v těchto případech:

s nedostatečnou produkcí inzulínu;
při snížení citlivosti na tkáňový hormon;
s neúčinností dietní terapie.

Kontraindikace a vedlejší účinky

Kontraindikace derivátů sulfonylmočoviny zahrnují:

Diabetes typu 1;
dysfunkce jater;
těhotenství;
kojení;
renální dysfunkce;
ketoacidóza;
operační intervence;
přecitlivělost na sulfonamidy a pomocné složky;
nesnášenlivost vůči PSM;
anémie;
akutní infekční procesy;
věk do 18 let.

Pro cukr s vysokým obsahem nalačno nejsou předepsány žádné léky - více než 14 mmol / l. Nepoužívejte, pokud je denní potřeba inzulínu vyšší než 40 U. Nedoporučuje se u pacientů s těžkým diabetem mellitus v přítomnosti deficitu β-buněk.

Glykvidon může být jmenován osobám s lehkým porušením ledvin. Jeho stažení se provádí (asi 95%) ve střevech. Použití PSM může vytvářet odpor. Ke snížení těchto jevů je možné kombinovat s inzulínem a biguanidy.

Lékařská skupina je obvykle dobře tolerována. Mezi negativní účinky časté je hypoglykémie, těžká hypoglykemie je pozorována pouze v 5% případů. Během léčby se pozoruje také přírůstek hmotnosti. To je způsobeno vylučováním endogenního inzulínu.

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté:

dyspeptické poruchy;
kovová chuť v ústech;
hyponatrémie;
hemolytická anémie;
poškození ledvin;
alergické reakce;
narušení jater;
leukopenie a trombocytopenie;
cholestatická žloutenka.

Dávkování a podávání

Dávkování PSM předepsané lékařem. Je určen na základě analýzy stavu metabolismu.

Doporučuje se zahájit léčbu pomocí PSM se slabšími, při absenci účinku přejít na silnější léky. Glibenklamid má výraznější účinek snižující cukr než jiné hypoglykemické perorální přípravky.

Příjem určeného léku z této skupiny začíná minimálními dávkami. Během dvou týdnů se postupně zvyšuje. PSM lze podávat s inzulínem a jinými předformovanými hypoglykemickými látkami.

Dávkování je v takových případech sníženo, je zvolena správnější. Při dosažení trvalého odškodnění dochází k návratu k obvyklému schématu léčby. Pokud je potřeba inzulinu nižší než 10 jednotek denně, lékař provede přechod pacienta na přípravek sulfonylmočoviny.

Léčba diabetu 2. typu

Dávka konkrétního léku je uvedena v návodu k použití. Zohledňuje se generace a vlastnosti samotného léčiva (aktivní složka). Denní dávka pro chlorpropamid (generace 1) - 0,75 g, tolbutamid - 2 g (2 generace) gliquidon (2. generace) - až 0,12 g glibenklamidu (generace 2) - 0,02, u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater starší počáteční dávka je snížena.

Veškeré finanční prostředky skupiny PSM se odebírají půl hodiny až hodinu před jídlem. To zajišťuje lepší absorpci léků a v důsledku toho i snížení postprandiální glykémie. Pokud se vyskytnou zřejmé dyspeptické poruchy, PSM se užívá po jídle.

Bezpečnostní opatření

U starších lidí je riziko hypoglykemie mnohem vyšší. Aby se zabránilo nežádoucím důsledkům, je touto skupinou pacientů předepsané léky s nejkratší dobou trvání.

Doporučuje se odmítnout dlouhodobě působící léky (Glibenclamid) a přejít na krátkodobě působící (Glikvidon, Gliclazide).

Užívání derivátů sulfonylmočoviny způsobuje riziko hypoglykémie. V průběhu léčby je nutné sledovat hladinu cukru. Doporučuje se dodržovat plán léčby stanovený lékařem.

Pokud je odmítnuto, množství glukózy se může lišit. V případech vývoje dalších nemocí během léčby PSM musíte informovat lékaře.

V průběhu léčby jsou sledovány následující ukazatele:

Nedoporučuje se měnit dávkování, přejít na jinou drogu, přerušit léčbu bez konzultace. Drogy jsou důležité včas.

Překročení předepsané dávky může vést k hypoglykémii. Chcete-li ho odstranit, trvá pacientka 25 g glukózy. Každá taková situace v případě zvýšení dávky léku je hlášena lékaři.

Při těžké hypoglykemii, která je doprovázena ztrátou vědomí, musíte vyhledat lékařskou pomoc.

Zavedení glukózy. Může být zapotřebí další injekce glukagonu IM / IV. Po první pomoci bude nutné sledovat stav několik dní pravidelným měřením cukru.

Video o diabetes typu 2:

Interakce PSM s jinými léky

Při užívání jiných léků je brána v úvahu jejich kompatibilita se sulfonylmočovinami. Zvýšení hypoglycemické působení anabolických hormonů, antidepresiva, beta-blokátory, sulfonamidy, klofibrát, mužských hormonů, kumarinu, drogové tetracyklinu, mikonazol, salicyláty, dalších hypoglykemických činidel a inzulínu.

Snižovat účinek PSM kortikosteroidů, barbituráty, glukagon, laxativ, estrogeny a progestiny, kyselina nikotinová, chlorpromazinu, fenothiazin, diuretika, hormony štítné žlázy, isoniazid, thiazidy.

Farmakologická skupina - Hypoglykemické syntetické a jiné prostředky

Přípravky pro podskupiny jsou vyloučeny. Povolit

Popis

Hypoglykemické nebo antidiabetické léky jsou léky, které snižují hladinu glukózy v krvi a používají se k léčbě diabetu.

Spolu s inzulínem, které jsou vhodné pouze pro parenterální použití, existuje řada syntetických sloučenin, které mají hypoglykemický účinek a jsou účinné při orálním podání. Tyto léky mají hlavní použití u diabetes mellitus typu 2.

Perorální hypoglykemické (hypoglykemické) látky lze rozdělit takto:

- deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinidy (nateglinid, repaglinid);

- biguanidy (buformin, metformin, fenformin);

- thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol);

Hypoglykemické vlastnosti derivátů sulfonylmočoviny byly náhodně objeveny. Schopnost sloučenin této skupiny vykazovat hypoglykemický účinek byla objevena v 50. letech, kdy byl pozorován pokles hladiny glukózy v krvi u pacientů, kteří dostávali antibakteriální sulfanilamidové přípravky k léčbě infekčních onemocnění. V tomto ohledu začalo hledat sulfonamidové deriváty s výrazným hypoglykemickým účinkem v padesátých letech. Byla provedena syntéza prvních sulfonylmočovinových derivátů, které by mohly být použity pro léčbu diabetu. Prvními takovými léky byly karbamid (Německo, 1955) a tolbutamid (USA, 1956). Na počátku 50. let. tyto deriváty sulfonylmočoviny se začaly používat v klinické praxi. V 60-70 letech Byly objeveny přípravky sulfonylmočoviny druhé generace. První představitel druhé generace sulfonylmočoviny - glibenklamidem - začal být používán k léčbě diabetu v roce 1969, v roce 1970 začal používat glibornurid, 1972 - glipizidu. Téměř současně se objevil gliclazid a glikvidon.

V roce 1997 byl pro léčbu diabetu povolen repaglinid (skupina meglitinidů).

Historie aplikace biguanidů se datuje do středověku, kdy byla k léčbě diabetu používána rostlina Galega officinalis (francouzská lilie). Na počátku 19. století byl z této rostliny izolován alkaloid galegin (isoamylenguanidin), ale ve své čisté formě se ukázal jako velmi toxický. V letech 1918-1920 Byly vyvinuty první léky - deriváty guanidinu - biguanidy. Následkem toho, kvůli objevu inzulinu, pokusy o léčbu diabetes mellitus s biguanidy vybledly do pozadí. Biguanidy (fenformin, buformin, metformin) byly do klinické praxe zavedeny teprve v letech 1957-1958. po sulfonylmočovinových derivátech první generace. Prvním lékem této skupiny je fenformin (kvůli výraznému vedlejšímu účinku - rozvoji laktátové acidózy - byl zanedbatelný). Buformin, který má relativně slabý hypoglykemický účinek a potenciální nebezpečí laktátové acidózy, byl rovněž přerušený. V současné době se z skupiny biguanid používá pouze metformin.

Tiazolidindiony (glitazony) vstoupily do klinické praxe v roce 1997. Troglitazon byl prvním léčivým přípravkem schváleným pro použití jako hypoglykemický přípravek, jeho použití bylo v roce 2000 zakázáno kvůli vysoké hepatotoxicitě. K dnešnímu dni jsou v této skupině užívány dvě léky - pioglitazon a rosiglitazon.

Akce sulfonylmočoviny spojené zejména se stimulací beta buněk pankreatu, doprovázené mobilizací a zvýšeným uvolňováním endogenního inzulínu. Hlavním předpokladem pro projev jejich účinku je přítomnost funkčně aktivních beta buněk v pankreatu. Na membráně beta buněk jsou sulfonylmočovinové deriváty vázány na specifické receptory spojené s draslíkovými kanály závislými na ATP. Gen klonu sulfonylmočoviny je klonován. Bylo zjištěno, že klasický receptor s vysokou afinitou sulfonylmočoviny (SUR-1) je protein s molekulovou hmotností 177 kDa. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylmočoviny se glimepirid váže na jiný protein konjugovaný s draslíkovými kanály závislými na ATP a má molekulovou hmotnost 65 kDa (SUR-X). Kromě toho kanálu K 6.2 obsahuje intramembránovou podjednotku Kir 6.2 (protein s molekulovou hmotností 43 kDa), která je zodpovědná za transport iontů draslíku. Předpokládá se, že v důsledku této interakce dochází k "uzavření" draslíkových kanálů beta buněk. Zvýšení koncentrace iontů K + uvnitř buňky přispívá k depolarizaci membrán, otevření potenciálně závislých kanálů Ca2 + a zvýšení intracelulárního obsahu iontů vápníku. Výsledkem je uvolnění inzulínu z beta buněk.

Při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylmočoviny zmizí jejich počáteční stimulační účinek na sekreci inzulínu. Předpokládá se, že toto je způsobeno snížením počtu receptorů na buňkách beta. Po přerušení léčby se obnoví reakce beta buněk na užívání léčiv v této skupině.

Některé léky sulfonylmočoviny mají také extrapankreatický účinek. Extrapanktické účinky nemají klinický význam, zahrnují zvýšení citlivosti tkání závislé na inzulínu vůči endogennímu inzulínu a snížení tvorby glukózy v játrech. Mechanismus těchto účinků, je vzhledem k tomu, že tyto léky (zejména glimepiridu) zvýšit počet inzulín citlivost receptorů na cílových buňkách, zvýšení interakce inzulín-receptor, se snižuje postreceptor signální transdukci.

Kromě toho existují důkazy, že primární sulfonylurey stimulují uvolňování somatostatinu a tím inhibují sekreci glukagonu.

I generace: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid.

II generace: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generace: glimepirid.

V současné době se v Rusku prakticky nepoužívají přípravky sulfonylmočoviny I generace.

Hlavní rozdíl mezi druhou generací léků z první generace sulfonylmočovinových derivátů je větší aktivita (50 až 100krát), která jim umožňuje používat nižší dávky a snižuje tak pravděpodobnost nežádoucích účinků. Jednotliví zástupci hypoglykemických sulfonylmočovinových derivátů první a druhé generace se liší aktivitou a snášenlivostí. Denní dávka léků první generace - tolbutamid a chlorpropamid - 2 a 0,75 g, a léky druhé generace - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Přípravky druhé generace jsou pacientům lépe tolerovány.

Sulfonylmočoviny mají různou závažnost a trvání účinku, což určuje volbu léků pro jmenování. Nejvýraznějším hypoglykemickým účinkem všech derivátů sulfonylmočoviny je glibenklamid. Používá se jako reference pro hodnocení hypoglykemického účinku nově syntetizovaných léčiv. Silný hypoglykemický účinek glibenklamidu je způsoben skutečností, že má nejvyšší afinitu k ATP-dependentním draslíkovým kanálům beta buněk pankreatu. V současné době glibenclamid vyrábí ve formě obvyklých lékových forem, a v podobě mikronizované formě - drcený zvláštním způsobem tvar glibenklamidu pro optimální farmakokinetické a farmakodynamického profilu vzhledem k rychlé a úplné absorpci (biologická dostupnost - asi 100%) a dává možnost použití léčiva v menší dávky.

Gliklazid je po podání glibenklamidu druhým nejčastěji předepisovaným perorálním hypoglykemickým přípravkem. Vedle skutečnosti, že gliclazid má hypoglykemický účinek, zlepšuje hematologické parametry, reologické vlastnosti krve a má pozitivní účinek na systém hemostázy a mikrocirkulace; zabraňuje rozvoj mikrovaskulitidy, vč. poškození sítnice; inhibuje agregaci destiček, významně zvyšuje relativní index disagregace, zvyšuje heparin a fibrinolytickou aktivitu, zvyšuje toleranci vůči heparinu a také vykazuje antioxidační vlastnosti.

Glikvidon je lék, který lze předepisovat pacientům se středně závažnou poruchou funkce ledvin, protože pouze 5% metabolitů je eliminováno ledvinami, zbytek (95%) ve střevech.

Glipizid, který má výrazný účinek, je z hlediska hypoglykemických reakcí minimální, protože se nehromadí a nemá aktivní metabolity.

Perorální antidiabetika jsou hlavními léky pro léčbu diabetes mellitus typu 2 (nejsou závislé na inzulínu) a jsou obvykle předepisovány pacientům starším 35 let bez ketoacidózy, nutričních nedostatků, komplikací nebo souběžných onemocnění vyžadujících okamžitou inzulínovou léčbu.

Sulfonylmočoviny se nedoporučují u pacientů, kteří mají správnou dietu denní potřebu inzulínu vyšší než 40 U. Také nejsou předepsány pacientům s těžkými formami diabetes mellitus (s těžkým deficitem beta-buněk) s anamnézou ketózy nebo diabetické kómy s hyperglykémií nad hladinou 13,9 mmol / l (250 mg%) na prázdném žaludku a vysokou glukozurií na pozadí dietní terapie.

Přechod na léčbu sulfonylmočovinovými pacienty s diabetes mellitus, kteří jsou na léčbě inzulínem, je možný, pokud jsou poruchy metabolismu sacharidů kompenzovány při dávkách inzulínu méně než 40 U / den. U dávek inzulinu až do 10 IU / den můžete okamžitě přepnout na léčbu sulfonylmočovinami.

Dlouhodobé užívání sulfonylmočovinových derivátů může způsobit rozvoj rezistence, kterou lze překonat kombinovanou terapií s inzulinovými přípravky. Při diabetu typu 1, inzulínové přípravky kombinaci s sulfonylmočovin je možné snížit denní požadavky na inzulínu a zlepšuje průběh onemocnění, včetně zpomalení progrese retinopatie, což do jisté míry je spojené s aktivitou angioproteguoe sulfonylmočovin (zejména II generace). Existují však náznaky jejich možného aterogenního účinku.

Kromě toho se, že deriváty sulfonylmočoviny v kombinaci s inzulinem (sekvence považovány za vhodné, je-li stav pacienta nezlepší při přiřazování více než 100 jednotek inzulínu za den), někdy v kombinaci s biguanidy a acarbosy.

Při použití sulfonamidové hypoglykemická léčiva by měla být za to, že antibakteriální sulfonamidy, nepřímé antikoagulancia, fenylbutazon, salicyláty, ethionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid inhibují metabolismus a zvýšit efektivitu (možná hypoglykémii). Při kombinaci deriváty sulfonylmočoviny s thiazidová diuretika (. Hydrochlorothiazid, atd.), A CCB (. Nifedipin, diltiazem, atd.) Ve vysokých dávkách dochází k antagonismu - thiazidy inhibovat účinek deriváty sulfonylmočoviny v důsledku otevření draslíkových kanálů, a CCL narušit tok vápenatých iontů v beta-buňkách slinivky břišní žlázy.

Deriváty sulfonylmočoviny zvyšují účinek a intoleranci alkoholu, pravděpodobně kvůli zpožděné oxidaci acetaldehydu. Antabus-podobné reakce jsou možné.

Všechny sulfonamidové hypoglykemické léky se doporučují užívat 1 hodinu před jídlem, což přispívá k výraznějšímu poklesu glykémie postprandiální (po jídle). V případě závažných projevů dyspeptických jevů se doporučuje používat tyto léky po jídle.

Nežádoucí účinky deriváty sulfonylmočoviny, kromě hypoglykémie jsou dyspeptických poruchy (včetně nevolnost, zvracení, průjem), cholestatické žloutenky, přírůstek tělesné hmotnosti, reverzibilní leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, aplastická a hemolytická anémie, alergických reakcí (vč svědění, erytém, dermatitida).

Použití sulfonylmočovin v těhotenství se nedoporučuje, protože většina z nich patří do třídy C pod FDA (Food and Drug Administration), místo toho je předepisována inzulinová terapie.

U starších pacientů se nedoporučuje užívat léky s dlouhodobým účinkem (glibenklamid) kvůli zvýšenému riziku hypoglykemie. V tomto věku je vhodnější používat deriváty krátkého rozsahu - gliklazid, glykvidon.

Meglitinidy - Prandiální regulátory (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivát kyseliny benzoové. I přes rozdíl v chemické struktuře ze sulfonylmočovin, ale také blokuje ATP-dependentní draslíkové kanály v membránách funkčně aktivních beta-buněk ostrůvků slinivky břišní aparátu, způsobuje depolarizaci a otevření kalciových kanálů, a tím indukuje inzulínu incretion. Inzulinotropní reakce na příjem potravy se rozvíjí do 30 minut po aplikaci a je doprovázena snížením hladiny glukózy v krvi během jídelního období (koncentrace inzulinu se mezi jídly nezvyšuje). Stejně jako deriváty sulfonylmočoviny je hlavním vedlejším účinkem hypoglykemie. S opatrností je repaglinid předepsán pacientům s jaterní a / nebo renální insuficiencí.

Nateglinid je derivát D-fenylalaninu. Na rozdíl od jiných perorálních hypoglykemických látek je účinek nateglinidu na sekreci inzulínu rychlejší, ale méně perzistentní. Nateglinid se používá hlavně ke snížení postprandiální hyperglykémie u diabetu 2. typu.

Biguanidy, které začaly být používány k léčbě diabetu 2. typu v 70. letech, nevyvolávají sekreci inzulínu pankreatickými beta buňkami. Jejich účinek je určen především potlačením glukoneogeneze v játrech (včetně glykogenolýzy) a zvýšením využití glukózy periferními tkáněmi. Také inhibují inaktivaci inzulínu a zlepšují jeho vazbu na inzulínové receptory (což zvyšuje absorpci glukózy a její metabolismus).

Biguanidy (na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny) nesnižuje hladinu glukózy v krvi u zdravých lidí a pacientů s diabetem typu 2 po hladovění přes noc, ale to zvyšuje významně omezit postprandiální aniž by docházelo k hypoglykémii.

Hypoglykemické biguanidy - metformin a další - je také použit u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Kromě hypoglykemického účinku, biguanidy dlouhodobé užívání má pozitivní vliv na metabolismus lipidů. Léčiva v této skupině inhibuje lipogenezí (proces, při kterém glukóza a jiné látky se převedou v těle na mastné kyseliny), aktivovat lipolýzu (proces trávení tuků, zejména obsažené v tukových triglyceridů na své základní mastných kyselin enzymu lipázy), sníženou chuť k jídlu, podporují ztráta hmotnosti. V některých případech je jejich užívání doprovázeno snížením obsahu triglyceridů, cholesterolu a LDL (stanoveno na prázdný žaludek) v krevním séru. U diabetes mellitus typu 2 jsou poruchy metabolismu uhlohydrátů spojeny s výraznými změnami metabolismu lipidů. Takže 85-90% pacientů s diabetes mellitus typu 2 má zvýšenou tělesnou hmotnost. Proto s kombinací nadváhy a diabetes mellitus typu 2 jsou uvedeny léky normalizující metabolismus lipidů.

Indikace pro léčbu biguanidem je diabetes mellitus typu 2 (zejména v případech zahrnujících obezitu) s neúčinností dietní terapie a také s neúčinností léků sulfonylmočoviny.

Při absenci inzulínu se účinek biguanidů nezobrazuje.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání léčiv v této skupině.

Biguanidy jsou kontraindikovány v přítomnosti acidózy a tendence k ní (provokují a zvyšují akumulaci laktátu), v podmínkách doprovázených hypoxií (včetně srdečního a respiračního selhání, akutní fáze infarktu myokardu, akutní nedostatečnost cerebrálního oběhu, anémie) atd.

Vedlejší účinky pozorované biguanidy častěji než sulfonylmočoviny (20% vs. 4%), především tento nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu :. kovovou pachuť v ústech, dyspepsie atd rozdíl sulfonylmočoviny, hypoglykémie při uplatňování biguanidy (např. Metformin a) se vyskytuje velmi vzácně.

Laktátové acidózy, někdy objevit při užívání metformin, jen k vážným komplikacím, by však neměl být podáván metformin v selhání ledvin a podmínek, které mohou vést k jejímu rozvoji - poruchy funkce ledvin a / nebo jater, srdeční selhání, plicní patologie.

Biguanidy by neměly být podávány současně s cimetidinem, protože se vzájemně konkurují v procesu tubulární sekrece v ledvinách, což může vést k kumulaci biguanidů, navíc cimetidin snižuje biotransformaci biguanidů v játrech.

Kombinace glibenklamidu (derivát sulfonylmočoviny druhé generace) a metforminu (biguanidu) optimálně kombinuje jejich vlastnosti a umožňuje dosáhnout požadovaného hypoglykemického účinku při nižších dávkách každého léku a snižuje riziko nežádoucích účinků.

Od roku 1997 zahrnuje klinickou praxi thiazolidindiony (glitazony), Chemická struktura je založena na thiazolidinovém kruhu. Tato nová skupina antidiabetik obsahuje pioglitazon a rosiglitazon. Léky této skupiny zvyšují citlivost cílových tkání (svalů, tukové tkáně, jater) na inzulín, nižší syntézu lipidů ve svalových a tukových buňkách. Tiazolidindiony jsou selektivními agonisty receptoru PPARγ (receptor-gama aktivovaný peroxizomovým proliferátorem). U lidí se tyto receptory nacházejí v "cílových tkáních", které jsou nezbytné pro působení inzulínu: v tukové tkáni, kostním svalu a játrech. PPARγ nukleární receptory regulují transkripci genů odpovědných za inzulín, které se podílejí na kontrole tvorby, transportu a využití glukózy. Kromě toho se na metabolismu mastných kyselin podílejí geny citlivé na PPARγ.

Aby byl thiazolidindiony účinný, je nutná přítomnost inzulínu. Tyto léky snižují inzulinovou rezistenci periferních tkání a jater, zvyšují spotřebu glukózy závislé na inzulínu a snižují uvolňování glukózy z jater; snížit průměrné hladiny triglyceridů, zvýšit koncentraci HDL a cholesterolu; zabránit hyperglykémii na prázdném žaludku a po jídle, stejně jako glykosylaci hemoglobinu.

Inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol) inhibují rozpad poly- a oligosacharidů, což snižuje tvorbu a vstřebávání glukózy ve střevě a brání tak vzniku postprandiální hyperglykémie. Nezměněné sacharidy užívané s jídlem vstupují do dolních úseků malého a hrubého střeva, zatímco absorpce monosacharidů se prodlužují na 3-4 hodiny. Na rozdíl od sulfonamidových hypoglykemických přípravků nezvyšují uvolňování inzulínu, a proto nezpůsobují hypoglykemii.

Ukázalo se, že dlouhodobá léčba akarbózou je spojena s významným snížením rizika vzniku srdečních komplikací aterosklerotické povahy. Inhibitory alfa-glukosidázy se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami. Počáteční dávka je 25-50 mg bezprostředně před jídlem nebo během jídla a může se postupně zvyšovat (maximální denní dávka 600 mg).

Indikace pro stanovení inhibitorů alfa-glukosidázy jsou diabetes mellitus 2. typu s neúčinností dietní terapie (její průběh musí být nejméně 6 měsíců), stejně jako diabetes mellitus 1. typu (jako součást kombinované léčby).

Přípravky této skupiny mohou způsobit dyspeptické jevy způsobené narušením trávení a absorpcí sacharidů, které se metabolizují v tlustém střevě za vzniku mastných kyselin, oxidu uhličitého a vodíku. Proto jmenování inhibitorů alfa-glukosidázy vyžaduje přísné dodržování stravy s omezeným obsahem komplexních sacharidů, včetně sacharóza.

Akarbózu lze kombinovat s jinými antidiabetiky. Neomycin a Kolestiramin zvyšují účinek akarbózy, přičemž zvyšují frekvenci a závažnost vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu. Při kombinaci s antacidami, adsorbenty a enzymy, které zlepšují trávicí proces, se snižuje účinnost akarbózy.

V současné době se objevila zásadně nová třída hypoglykemických látek - inkretinové mimetiky. Incretiny jsou hormony, které jsou vylučovány určitými typy tenkých střevních buněk v reakci na příjem potravy a stimulují sekreci inzulínu. Byly identifikovány dva hormony - polypeptid podobný glukagonu (GLP-1) a glukózový insulinotropní polypeptid (HIP).

K incretinovým mimetikům jsou 2 skupiny léků:

- látky, které napodobují působení GLP-1, jsou analogy GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- látky, které prodlužují působení endogenního GLP-1 v důsledku blokády dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) - enzymu, který ničí inhibitory GLP-1 - DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Skupina hypoglykemických činidel tak zahrnuje řadu účinných léků. Mají jiný mechanismus účinku, liší se ve farmakokinetických a farmakodynamických parametrech. Znalost těchto funkcí dovoluje lékaři, aby provedl nejvíce individuální a správnou volbu terapie.