Inzulin: regulace sekrece

Produkty

Lidská slinivka vylučuje až 40-50 jednotek. inzulín denně, což odpovídá 15-20% celkového hormonu v žláze. Inzulínová sekrece je proces závislý na energii zahrnující mikrotubulární systém a mikrofilament buněk B ostrůvků a řadu mediátorů.

Zvýšení koncentrace glukózy v krvi je hlavním fyziologickým podnětem pro sekreci inzulínu. Prahová hodnota pro sekreci inzulínu je koncentrace glukózy nalačno 80-100 mg% a maximální odezva se dosahuje při koncentraci glukózy 300-500 mg%. sekrece inzulínu v reakci na zvýšení koncentrace glukózy je dvoufázová (obr. 51.10). Okamžitá reakce nebo první fáze reakce začíná během 1 minuty po zvýšení koncentrace glukózy a trvá 5 až 10 minut. Pak přichází pomalejší a delší druhá fáze, končící okamžitě po odstranění stimulace glukózy. Podle současných konceptů přítomnost dvou fází inzulínové odezvy odráží existenci dvou odlišných intracelulárních oddílů nebo skupin inzulínu. Absolutní koncentrace glukózy v plazmě není jediným determinantem sekrece inzulínu. B buňky také reagují na rychlost změny koncentrace glukosy v plazmě.

Orální glukóza je mnohem silnější stimulací sekrece inzulínu než intravenózní podání. Z toho vyplývá, že sekrece inzulínu je vedle glukózy také ovlivňováno různými hormony gastrointestinálního traktu, jako je sekretin, cholecystokinin, gastrin a enteroglukagon. Největší úlohu v tomto procesu však patří do žaludečního inhibičního polypeptidu (GIP).

Byly navrženy dva různé mechanismy regulace glukózy v sekreci inzulínu. Podle jedné hypotézy interaguje glukóza s receptorem, pravděpodobně lokalizovaným na povrchové membráně B-buňky, což vede k aktivaci sekrečního mechanismu. Druhá hypotéza je založena na skutečnosti, že intracelulární metabolity se podílejí na stimulaci sekrece inzulínu nebo rychlosti metabolických cest, jako je pentose fosfátový zkrat, cyklus kyseliny citronové nebo glykolýza. Obě hypotézy nalezly experimentální důkazy.

Uvolňování inzulinu je ovlivněno mnoha hormony. Alfa-adrenergní agonisté, zejména adrenalin, inhibují sekreci inzulínu i při stimulaci tohoto procesu glukózou. Beta adrenergní agonisté stimulují sekreci inzulínu, pravděpodobně zvýšením koncentrace intracelulárního cAMP. Je to tento mechanismus, který zjevně podtrhuje působení inhibitoru peptidu žaludku, který zvyšuje sekreci inzulínu, jakož i základ účinků vysokých koncentrací TSH, ACTH, gastrinu, sekretinu, cholecystokininu a enteroglukagonu.

Při chronické interakci nadměrného množství růstového hormonu, kortizolu, placentálního laktogenu, estrogenu a progestinů se také zvyšuje sekrece inzulínu. Proto není překvapující, že sekrece inzulínu se významně zvyšuje v pozdním těhotenství.

Sekrece inzulínu je stimulována mnoha léky, ale deriváty sulfonylmočoviny se nejčastěji používají pro terapeutické účely. Pro léčbu diabetu typu II (závislého na inzulínu) jsou široce používány látky jako je tolbutamid, které stimulují sekreci inzulínu jiným způsobem než glukóza.

Při stimulaci sekrece glukózy se zvyšuje spotřeba O₂ a použití ATP. To je spojeno s depolarizací K + membrány, což vede k rychlému proniknutí Ca ++ do buňky přes kanál potenciálně závislý. Fúze sekrečních granulí obsahujících inzulín s plazmatickou membránou a výsledná sekrece inzulínu je proces závislý na vápníku. Stimulace sekrece inzulínu glukózou nastává za účasti metabolitů fosfatidylinzitolu.

CAMP se také podílí na sekreci inzulínu, která potencuje účinky glukózy a aminokyselin. Tento nukleotid může stimulovat uvolňování Ca ++ z intracelulárních organel nebo aktivovat kinázu, která fosforyluje některé složky mikrovláknitého systému - mikrotubuly (což způsobuje citlivost na Ca ++ a jeho schopnost kontrahovat). Nahrazení extracelulárního Na ++ jakýmkoli jiným monovalentním kationtem snižuje účinky glukózy a dalších sekretagogů inzulínu; Na ++ může regulovat intracelulární koncentraci Ca ++ přes transportní systém.

Pankreatické hormony

Pankreas, jeho hormony a symptomy onemocnění

Pankreas je druhý největší železo trávicího systému, jeho hmotnost je 60-100 g, délka je 15-22 cm.

Endokrinní aktivita slinivky břišní je prováděna pomocí ostrovů Langerhans, které se skládají z různých buněčných typů. Přibližně 60% ostrůvkových přístrojů pankreatu je beta-buněk. Vyrábějí hormonální inzulín, který ovlivňuje všechny typy metabolismu, ale především snižuje hladinu glukózy v krevní plazmě.

Tabulka Pankreatické hormony

Inzulin (polypeptid) je první protein získaný synteticky mimo tělo v roce 1921 Beilis a Banti.

Inzulin dramaticky zvyšuje propustnost membrány svalových a tukových buněk pro glukózu. V důsledku toho se rychlost přechodu glukózy do těchto buněk zvyšuje přibližně o 20krát ve srovnání s přechodem glukózy na buňky v nepřítomnosti inzulínu. Ve svalových buňkách inzulín podporuje syntézu glykogenu z glukózy a v tukových buňkách - tuku. Pod vlivem inzulínu se pro aminokyseliny zvyšuje propustnost buněčné membrány, z nichž jsou v buňkách syntetizovány proteiny.

Obr. Hlavní hormony ovlivňující hladinu glukózy v krvi

Druhý hormon pankreatu, glukagon, je sekretován a-buňkami ostrůvků (přibližně 20%). Glukagon je polypeptid svou chemickou povahou a antagonista inzulínu svým fyziologickým účinkem. Glukagon zvyšuje rozpad glykogenu v játrech a zvyšuje hladinu glukózy v krevní plazmě. Glukagon pomáhá mobilizovat tuky z tuků. Řada hormonů působí jako glukagon: růstový hormon, glukokortukade, adrenalin, tyroxin.

Tabulka Hlavní účinky inzulínu a glukagonu

Typ výměny

Inzulín

Glukagon

Zvyšuje propustnost buněčné membrány na glukózu a její využití (glykolýza)

Stimuluje syntézu glykogenu

Snižuje hladinu glukózy v krvi

Stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezi

Poskytuje kontraindikulární opatření

Zvyšuje hladinu glukózy v krvi

Množství ketonových těl v krvi klesá

Množství ketonových těl v krvi stoupá

Třetí pankreatický hormon, somatostatin, je sekretován 5 buňkami (přibližně 1-2%). Somatostatin inhibuje uvolňování glukagonu a absorpci glukózy v střevě.

Hyper- a hypofunkce pankreatu

Když dojde k hypofunkci pankreatu, dochází k diabetes mellitus. Je charakterizován řadou příznaků, jejichž výskyt je spojen se zvýšením hladiny cukru v krvi - hyperglykemií. Zvýšená hladina glukózy v krvi, a proto v glomerulárním filtrátu, vede k tomu, že epiteli renálních tubulů úplně neobsahují glukózu, takže se vylučuje močí (glukosurií). U moče - močení s cukrem dochází ke ztrátě cukru.

Množství moči se zvyšuje (polyuria) od 3 do 12 a ve vzácných případech až 25 litrů. To je způsobeno skutečností, že nereabsorbovaná glukóza zvyšuje osmotický tlak moči, který v něm udržuje vodu. Voda není dostatečně absorbována kanály a množství moči vylučované ledvinami se zvyšuje. Dehydratace způsobuje silnou žízeň u pacientů s diabetem, což vede k hojnému příjmu vody (asi 10 litrů). V souvislosti s eliminací glukózy v moči dramaticky zvyšuje výdaje bílkovin a tuků jako látek, které poskytují energetický metabolismus těla.

Oslabení oxidace glukózy vede k narušení metabolismu tuků. Výrobky nedokončené oxidace tuků - tvoří se ketonová tělesa, což vede k posunu krve k kyselé straně - acidóze. Akumulace ketonových těl a acidóza může způsobit vážný stav, který ohrožuje život smrti - diabetický koma, ke kterému dochází se ztrátou vědomí, poruchou dýchání a krevním oběhem.

Pankreatická hyperfunkce je velmi vzácná onemocnění. Nadměrný inzulin v krvi způsobuje prudký pokles cukru v krvi - hypoglykemii, která může vést ke ztrátě vědomí - hypoglykemickému kómatu. Je to proto, že centrální nervový systém je velmi citlivý na nedostatek glukózy. Zavedení glukózy odstraňuje všechny tyto jevy.

Regulace funkce pankreatu. Produkce inzulínu je regulována mechanismem negativní zpětné vazby v závislosti na koncentraci glukózy v krevní plazmě. Zvýšená hladina glukózy v krvi přispívá ke zvýšení produkci inzulínu; v podmínkách hypoglykémie je inzulínová tvorba naopak inhibována. Produkce inzulínu se může zvýšit se stimulací vagus nervu.

Endokrinní funkce pankreatu

Pankreas (váha u dospělých 70-80 g) má smíšené funkce. Acinární tkáň žlázy produkuje trávicí šťávu, která je zobrazena v lumenu dvanácterníku. Endokrinní funkce v pankreatu je prováděna skupinami (od 0,5 do 2 milionů) buněk epiteliálního původu, známými jako ostrovce Langerhans (Pirogov - Langerhans) a tvořící 1-2% své hmotnosti.

Parakrinní regulace buněk ostrůvků Langerhans

Ostrovy mají několik druhů endokrinních buněk:

a-buněk (přibližně 20%) tvořících glukagon;
β-buňky (65-80%), syntetizující inzulin;
S-buňky (2-8%), syntetizující somatostatin;
PP buňky (méně než 1%) produkující pankreatický polypeptid.

Mladší děti mají G-buňky, které produkují gastrin. Hlavní hormony pankreatu, které regulují metabolické procesy, jsou inzulin a glukagon.

Inzulin je polypeptid sestávající z 2 řetězců (A-řetězec obsahuje 21 aminokyselinových zbytků a B-řetězec sestává z 30 aminokyselinových zbytků) spojených disulfidovými můstky. Inzulin je transportován krví převážně ve volném stavu a jeho obsah je 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Během dne (3 buňky dospělé zdravé osoby produkují 35-50 U inzulínu (přibližně 0,6-1,2 U / kg tělesné hmotnosti).

Tabulka Mechanismy transportu glukózy do buňky

Typ látky

Mechanismus

GLUT-4 proteinový nosič je vyžadován pro transport glukózy v buněčné membráně.

Pod vlivem inzulinu se tento protein pohybuje od cytoplazmy k plazmové membráně a glukóza vstupuje do buňky usnadněnou difúzí.

Stimulace inzulinu vede ke zvýšení rychlosti příjmu glukózy do buňky je 20 až 40krát vyšší, než je maximální stupeň inzulínu, závisí na transportu glukózy ve svalech a tukové tkáni

Buněčná membrána obsahuje různé proteiny glukózového transportéru (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), které jsou vloženy do membrány nezávisle na inzulínu

S pomocí těchto proteinů se usnadňuje difúze, glukóza se dopravuje do buňky podél koncentračního gradientu.

Tkáně nezávislé na inzulínu zahrnují: mozku, epitel gastrointestinálního traktu, endotel, erytrocyty, čočky, p-buňky Langerhansových ostrovců, medulla ledvin, semenné vezikuly

Vylučování inzulínu

Inzulínová sekrece je rozdělena na bazální, s výrazným denním rytmem a podnětem k jídlu.

Bazální sekrece poskytuje optimální hladinu glukózy v krvi a anabolických procesů v těle během spánku a v intervalech mezi jídly. Je to asi 1 U / h a představuje 30-50% denní sekrece inzulínu. Basální sekrece je významně snížena při dlouhodobé fyzické námaze nebo na půstu.

Potravinově stimulovaná sekrece je zvýšení bazální sekrece inzulínu způsobené příjmem potravy. Jeho objem je 50-70% denní. Tato sekrece udržuje hladinu glukózy v krvi v podmínkách křížového doplňování ze střeva, umožňuje účinnou absorpci a využití buněk. Výraz sekrece závisí na denní době, má dvoufázový charakter. Množství inzulínu vylučovaného do krve zhruba odpovídá množství přijatých sacharidů a pro každých 10-12 g sacharidů je 1-2,5 U inzulínu (2-2,5 U ráno, 1-1,5 U večer, asi 1 U večer ). Jednou z příčin této závislosti vylučování inzulínu v denní době je vysoká hladina hormonů proti inzulínu (především kortizolu) v krvi ráno a její pokles večer.

Obr. Mechanismus sekrece inzulínu

První (akutní) fáze stimulované sekrece inzulínu netrvá dlouho a je spojena s exocytózou β-buněk hormonu, která již byla nahromaděna mezi jídly. Je to způsobeno stimulačním účinkem na beta-buňky, nikoliv na glukózu, protože hormony gastrointestinálního traktu - gastrin, enteroglukagon, glytintin, peptid 1 podobný glukagonu se sekretují do krve během příjmu potravy a při trávení. Druhá fáze inzulínové sekrece je způsobena stimulační sekrecí inzulínu na p-buňkách samotnou glukózou, jejíž hladina v krvi stoupá v důsledku její absorpce. Toto působení a zvýšená sekrece inzulínu pokračuje, dokud hladina glukózy nedosáhne normální hodnoty pro osobu, tj. 3.33-5.55 mmol / l ve žilní krvi a 4.44-6.67 mmol / l v kapilární krvi.

Inzulin působí na cílové buňky stimulací 1-TMS-membránových receptorů s aktivitou tyrosinkinázy. Hlavními cílovými buňkami inzulínu jsou jaterní hepatocyty, myocyty kostních svalů, adipocyty tukové tkáně. Jedním z nejdůležitějších účinků je snížení hladiny glukózy v krvi, inzulín je realizován zvýšením absorpce glukózy z krve cílovými buňkami. Toho se dosáhne aktivací transmebranových glukózových transportérů (GLUT4), vložených do plazmové membrány cílových buněk v nich a zvýšením rychlosti přenosu glukózy z krve do buněk.

Inzulin je metabolizován na 80% v játrech, zbytek v ledvinách a v malých množstvích v svalových a tukových buňkách. Jeho poločas rozpadu krve je asi 4 minuty.

Hlavní účinky inzulinu

Inzulin je anabolický hormon a má řadu účinků na cílové buňky různých tkání. Již bylo zmíněno, že jeden z jeho hlavních účinků - snížení hladiny glukózy v krvi - je dosaženo zvýšením jejího příjmu cílovými buňkami, urychlením glykolýzových procesů a oxidací sacharidů. Snížení hladin glukózy je usnadněno stimulací syntézy inzulínového glykogenu v játrech a svalech, potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy v játrech. Inzulin stimuluje příjem aminokyselin cílovými buňkami, snižuje katabolismus a stimuluje syntézu proteinů v buňkách. Také stimuluje konverzi glukózy na tuky, akumulaci triacylglycerolů v tukové tkáni v adipocytech a potlačí lipolýzu v nich. Takže inzulín má obecný anabolický účinek, který zvyšuje syntézu sacharidů, tuků, bílkovin a nukleových kyselin v cílových buňkách.

Inzulin má na buňkách a řadu dalších účinků, které jsou v závislosti na rychlosti manifestace rozděleny do tří skupin. Rychlé účinky se uskutečňují po několika sekundách po navázání hormonu na receptor, například po vychytávání glukózy, aminokyselin, draslíku buňkami. Pomalé účinky se objevují v několika minutách od začátku hormonálního působení - inhibice aktivity enzymů katabolismu bílkovin, aktivace proteinové syntézy. Zpožděné účinky inzulinu se začnou během několika hodin po jeho navázání na receptory - transkripce DNA, translace mRNA a růst a reprodukce buněk.

Obr. Mechanismus účinku inzulínu

Hlavním regulátorem bazální inzulínové sekrece je glukóza. Zvýšení jeho obsahu v krvi na úroveň nad 4,5 mmol / l je doprovázeno zvýšením sekrece inzulínu následujícím mechanismem.

Glukóza → usnadněná difúze zahrnující transportér bílkovin GLUT2 v buněčné → glykolýze a akumulaci ATP → uzavření ATP-senzitivních draslíkových kanálů → zpoždění uvolňování, akumulace iontů K + v buňce a depolarizace membrány → otevírání kanálků vápníku závislých na napětí a vstup iontů Ca 2 + do buňky → akumulace iontů Ca2 + v cytoplazmě → zvýšená exocytóza inzulínu. Inzulínová sekrece se stimuluje stejným způsobem jako zvýšení hladin galaktózy, mannózy, β-ketokyseliny, argininu, leucinu, alaninu a lysinu v krvi.

Obr. Regulace sekrece inzulínu

Hyperkalemie, deriváty sulfonylmočoviny (léky na léčbu diabetes mellitus typu 2), blokující draslíkové kanály plazmatické membrány β-buněk, zvyšují sekreční aktivitu. Zvyšuje sekreci inzulínu: gastrin, sekretin, enteroglukagon, glytinin, peptid 1 podobný glukagonu, kortizol, růstový hormon, ACTH. Zvýšení sekrece inzulínu acetylcholinem je pozorováno při aktivování parasympatického dělení ANS.

Inhibice sekrece inzulínu je pozorována u hypoglykemie, působením somatostatinu, glukagonu. Katecholaminy mají inhibiční účinek, který se uvolňuje se zvýšením aktivity SNA.

Glukagon je peptid (29 aminokyselinových zbytků) tvořený a-buňkami ostrůvkového aparátu pankreatu. Je transportován krví ve volném stavu, kde je obsah 40-150 pg / ml. Má své účinky na cílové buňky, stimuluje 7-TMS receptory a zvyšuje hladinu cAMP v nich. Poločas rozpadu hormonu je 5-10 minut.

Continzulární působení glukogonu:

Stimuluje ß-buňky ostrovů Langerhans, čímž se zvyšuje sekrece inzulínu
Aktivuje jaterní inzulinázu
Má antagonistické účinky na metabolismus.

Schéma funkčního systému, který podporuje optimální hladinu glukózy v krvi pro metabolismus

Hlavní účinky glukagonu v těle

Glukagon je katabolický hormon a antagonista inzulínu. Na rozdíl od inzulinu zvyšuje hladinu glukózy v krvi zvýšením glykogenolýzy, potlačením glykolýzy a stimulací glukoneogeneze v jaterních hepatocytech. Glukagon aktivuje lipolýzu, způsobuje zvýšenou dodávku mastných kyselin z cytoplazmy do mitochondrie pro jejich β-oxidaci a tvorbu ketonových tělísek. Glukagon stimuluje katabolismus bílkovin v tkáních a zvyšuje syntézu močoviny.

Vylučování glukagonu se zvyšuje s hypoglykemií, poklesem hladiny aminokyselin, gastrinu, cholecystokininu, kortizolu, růstového hormonu. Zvýšená sekrece je pozorována se zvyšující se aktivitou SNA a stimulací β-AR s katecholaminy. K tomu dochází při fyzické námaze, na půstu.

Sekrece glukagonu je inhibována hyperglykemií, přebytkem mastných kyselin a ketonových tělísek v krvi, stejně jako působením inzulínu, somatostatinu a sekretinu.

Porušení endokrinní funkce pankreatu se může projevit jako nedostatečná nebo nadměrná sekrece hormonů a vést k dramatickým poruchám glukózové homeostázy - rozvoj hyper- nebo hypoglykémie.

Hyperglykémie je zvýšení hladiny glukózy v krvi. Může být akutní a chronická.

Akutní hyperglykemie je často fyziologická, protože je obvykle způsobena tím, že po jídle proudí glukóza do krve. Jeho trvání obvykle nepřesahuje 1-2 hodiny, protože hyperglykemie potlačuje uvolňování glukagonu a stimuluje sekreci inzulínu. Při zvýšení hladiny glukózy v krvi nad 10 mmol / l se začne vylučovat močí. Glukóza je osmoticky aktivní látka a její přebytek je doprovázen nárůstem osmotického tlaku krve, což může vést k dehydrataci buněk, rozvoji osmotické diurézy a ztrátě elektrolytů.

Chronická hyperglykémie, u které je zvýšená hladina glukózy v krvi přetrvává po celé hodiny, dny, týdny nebo déle, může způsobit poškození mnoha tkání (zejména krevních cév), a proto se považuje za pre-patologický a / nebo patologický stav. Je to charakteristický rys skupiny metabolických onemocnění a poruch funkce endokrinní žlázy.

Mezi nejčastější a nejzávažnější patří diabetes mellitus (DM), který postihuje 5-6% populace. V ekonomicky rozvinutých zemích se počet pacientů s cukrovkou zdvojnásobuje každých 10 až 15 let. Pokud se diabetes vyvine z důvodu porušení sekrece inzulínu beta-buňkami, pak se nazývá diabetes mellitus 1. typu - diabetes mellitus-1. Toto onemocnění se také může vyvinout se snížením účinnosti inzulínu na cílových buňkách u starších lidí a nazývá se diabetes mellitus 2. typu diabetes mellitus 2. To snižuje citlivost cílových buněk na působení inzulínu, což může být kombinováno s porušením sekreční funkce p-buněk (ztráta první fáze sekrece potravy).

Obvyklým příznakem DM-1 a DM-2 je hyperglykémie (zvýšení hladiny glukózy v žilní krvi na prázdném žaludku nad 5,55 mmol / l). Když hladina glukózy v krvi stoupne na 10 mmol / l a více, glukóza se objeví v moči. Zvyšuje osmotický tlak a objem konečného moči, což je doprovázeno polyurií (zvýšení frekvence a objemu uvolněného moči na 4-6 l / den). Pacient vyvine žízeň a zvýšený příjem tekutin (polydipsie) v důsledku zvýšeného osmotického tlaku krve a moči. Hyperglykémie (zejména v DM-1), jsou často spojené s hromaděním produkty nedokonalého oxidace mastných kyselin - hydroxymáselné a kyseliny acetoctové (ketolátky), který se projevuje charakteristickou vůní dechu a (nebo) v moči, rozvoj acidózy. V závažných případech to může způsobit dysfunkci centrálního nervového systému - vývoj diabetické komunity, doprovázenou ztrátou vědomí a smrtí těla.

Nadměrný obsah inzulínu (například při nahrazení inzulinové terapie nebo stimulaci její sekrece sulfonylmočovinami) vede k hypoglykémii. Její nebezpečí spočívá ve skutečnosti, že glukóza slouží jako hlavní energetický substrát pro mozkové buňky a když je její koncentrace snížena nebo chybí, aktivita mozku je narušena kvůli dysfunkci, poškození a (nebo) smrti neuronů. Pokud nízká hladina glukózy přetrvává dostatečně dlouho, může dojít k úmrtí. Hypoglykemie se sníženou hladinou glukózy v krvi nižší než 2,2-2,8 mmol / l je proto považována za stav, kdy by lékař nějaké specializace měl poskytnout pacientovi první pomoc.

Hypoglykemie může být rozdělena na reaktivní, vyskytující se po jídle a na prázdném žaludku. Důvodem reaktivní hypoglykémie se zvyšuje sekreci inzulínu po jídle v dědičné tolerance zneužívání na cukry (fruktóza nebo galaktóza) nebo změny citlivosti na aminokyselinou leucinem, a u pacientů s nádorem (inzulinom β-buněk). Příčiny hypoglykémie může být prázdný žaludek - nedostatečnost procesů glykogenolýzy a (nebo) glukoneogeneze v játrech a ledvinách (např., Když nedostatek contrainsular hormony: glukagon, katecholaminy a kortisol), převýšení využití glukózy látky a další inzulín předávkování.

Hypoglykemie se projevuje ve dvou skupinách znaků. Hypoglykémie je podmínkou pro tělo stres, v reakci na rozvoj, která zvyšuje aktivitu sympatická systému, zvýšení krevní hladiny katecholaminů, které způsobují tachykardii, mydriáza, třes, studený pot, nevolnost, pocit silného hladu. Fyziologický význam aktivace hypoglykemie simpatoadrenalovoj systému je zahrnout do účinku katecholaminů neuroendokrinních mechanismů pro rychlé uvolnění glukózy v krvi a normalizace její úrovní. Druhá skupina příznaků hypoglykemie je spojena s dysfunkcí centrálního nervového systému. U lidí se projevují poklesem pozornosti, vývojem bolesti hlavy, pocity strachu, dezorientace, porucha vědomí, záchvaty, přechodná paralýza, kóma. Jejich vývoj je způsoben ostrým nedostatkem energetických substrátů v neuronech, které nemohou dostat dostatečný ATP s nedostatkem glukózy. Neurony nemají mechanismy pro ukládání glukózy ve formě glykogenu, jako jsou hepatocyty nebo myocyty.

Lékař (včetně zubaře) musí být pro takové situace připraven a schopen poskytnout první pomoc diabetickým pacientům v případě hypoglykemie. Než začnete léčbu zubem, musíte zjistit, jaké nemoci pacient trpí. Pokud má diabetes, měl by být pacient požádán o jeho dietu, dávkách inzulinu a normální tělesnou aktivitu. Je třeba si uvědomit, že stres během léčby je dalším rizikem hypoglykémie u pacienta. Zubní lékař tedy musí mít hotový cukr v jakékoli formě - sáčky cukru, cukrovinky, sladké šťávy nebo čaj. Pokud pacient vykazuje příznaky hypoglykemie, musíte okamžitě ukončit léčebný postup, a pokud je pacient vědom, pak mu dejte cukr v jakékoli formě ústami. Pokud se stav pacienta zhorší, je třeba okamžitě provést opatření k zajištění účinné lékařské péče.

Poruchy metabolismu glukózy v lidském těle

Vzhledem k obrovskému počtu různých faktorů může být proces výměny glukózy v těle narušen a způsobit nepříjemné následky. Zvažte nejběžnější metabolické poruchy glukózy.

Hypersekrece inzulínu

Lidé, kteří se drží diety a snaží se bojovat proti nadváze, často čelí problémům, jako je nedostatek výsledků nebo naopak ještě větší přírůstek hmotnosti.

Faktem je, že mnoho lidí má pomalejší metabolismus, a sice tzv. Inzulínovou necitlivost. Co je to? Stručně řečeno, v reakci na konzumaci potravin bohatých na sacharidy produkuje váš pankreas příliš mnoho inzulínu, který dodává sacharidy přímo do tukových buněk, kde se přeměňují na tuky.

S takovým porušením metabolismu glukózy v těle byste se měli řídit stravou, věnovat pozornost sacharidům s nízkým glykemickým indexem.

Index glykózy je ukazatel, který určuje změnu obsahu glukózy (cukru) v krvi, tj. Kolik se váš obsah cukru v krvi zvyšuje v závislosti na konkrétním konzumovaném produktu. Čím vyšší je glykemický index produktu, tím vyšší je hladina cukru v krvi, když vstoupí do těla, což zase vede k tomu, že tělo produkuje silnou část inzulínu, díky níž se jedlé uhlohydráty nebudou uchovávat jako glykogen v játrech a svaly, ale budou posílány hlavně do tukového depa.

Proto je pro lidi trpící necitlivostí na inzulín velmi důležité konzumovat sacharidy s nízkým glykemickým indexem, který poměrně pomalu zvyšuje hladinu cukru v krvi.

Je třeba poznamenat, že glykemický index je relativní koncept. Jako podklad pro jeho přípravu byla použita glukóza, její glykemický index byl rovný 100 a indexy všech ostatních produktů tvoří určitý počet procent vzhledem k glykemickému indexu glukózy. Například GI z horkých vařených brambor je 98, GI bílého chleba je 69, GI rozinky je 64.

Ve skutečnosti byly glykemické indexy vyvíjeny včas, aby lépe připravily diety u diabetických pacientů. Ukázalo se však, že pro fanoušky cvičení s břemenem mají značný zájem glykemické indexy. [4]

Diabetes

Diabetes mellitus je klinický syndrom chronické hyperglykémie a glykosurie způsobené absolutním nebo relativním nedostatkem inzulínu, což vede k metabolickým poruchám, vaskulárnímu poškození (různé angiopatie), neuropatii a patologickým změnám v různých orgánech a tkáních. [6]

Je třeba poznamenat, že dlouhodobé podávání růstového hormonu může vést k cukrovce. Tím, že způsobuje hyperglykemii, stimuluje konstantní sekreci inzulínu, což nakonec vede k vyčerpání B-buněk. [8]

Nedostatečná syntéza inzulínu. Mezi metabolické poruchy patří také zvýšené poškození jater a svalů glykogenem, zpomalování biosyntézy bílkovin a tuků, snížení rychlosti oxidace glukózy v tkáních, vznik negativní bilance dusíku, zvýšení hladiny cholesterolu a dalších lipidů v krvi. [5]

Zvýšená sekrece inzulínu

Dříve se předpokládalo, že sekrece inzulínu je regulováno pouze koncentrací glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že zkoumáme úlohu inzulínu v metabolismu bílkovin a tuků, bylo zřejmé, že v takové regulaci je důležitá úloha aminokyselin v krvi a dalších faktorů.

Zvýšení glukózy v krvi stimuluje sekreci inzulínu. Na prázdném žaludku, kdy je normální hladina glukózy v rozmezí od 80 do 90 mg / dL, je rychlost sekrece inzulínu minimální - do 25 ng / min na 1 kg tělesné hmotnosti, což charakterizuje velmi malou fyziologickou aktivitu. Pokud se koncentrace glukózy v krvi náhle zvýší o 2-3 krát ve srovnání s normou a zůstane po určitou dobu na této úrovni, výrazně se zvyšuje sekrece inzulínu a ve dvou fázích.

1. koncentrace inzulínu v plazmě se zvyšuje téměř desetkrát za 3-5 minut po rychlém zvýšení hladiny glukózy; je to výsledek okamžitého uvolnění již izolovaného inzulínu z beta buněk Langerhansových ostrovců. Avšak vysoká hladina inzulínového uvolňování dlouhodobě nepřetrvává, koncentrace inzulinu klesá a po 5 až 10 minutách se rovná téměř polovině normálních hodnot.

2. Po asi 15 minutách se začíná zvyšovat sekrece druhého inzulínu, čímž se vytvoří plató o 2-3 hodiny; v tomto okamžiku míra sekrece obvykle překračuje předchozí maximum. Pozorovaný proces je důsledkem dodatečného uvolnění již uloženého inzulínu a aktivace enzymových systémů, které syntetizují a uvolňují nové části inzulínu z ostrovů.

Vztah je založen na principu zpětné vazby mezi koncentrací glukózy v krvi a hladinou sekrece inzulínu.
Jakmile koncentrace glukózy v krvi přesáhne 100 mg / dl krve, rychlost sekrece inzulínu se rychle zvyšuje a dosáhne maxima 10-25krát vyšší než hladina bazální sekrece, když koncentrace glukózy v krvi dosáhne 400-600 mg / dl. Takže zvýšení sekrece inzulínu stimulované glukózou je extrémně vysoké jak v rychlosti, tak v dosažené hladině.

Ukončení sekrece inzulinu nastane tak rychle, jak je jeho zvýšení, téměř 3-5 minut po snížení koncentrace glukózy v krvi na úroveň zaznamenanou při normálním hladování.

Povaha sekrece inzulínu spojená se zvýšením koncentrace glukózy je zajištěna mechanizmem zpětné vazby, který je mimořádně důležitý pro udržení koncentrace glukózy v krvi. V souladu s tím zvýšení glykémie zvyšuje sekreci inzulínu. A inzulín naopak zvyšuje tok glukózy do buněk jater, svalů a dalších tkání a snižuje hladinu glukózy a vracuje ji do normálních hodnot.

Inzulin je nejmladší hormon.

Struktura

Inzulin je protein, který se skládá ze dvou peptidových řetězců A (21 aminokyselin) a B (30 aminokyselin) spojených disulfidovými můstky. Celkem je v zralém lidském inzulínu přítomno 51 aminokyselin a jeho molekulová hmotnost je 5,7 kDa.

Syntéza

Inzulín je syntetizován v beta-buňkách pankreatu ve formě preproinzulinu, jehož N-konec je terminální 23-aminokyselinová signální sekvence, která slouží jako vodič pro celou molekulu do dutiny endoplazmatického retikulu. Zde se terminální sekvence okamžitě odštěpí a proinzulin se přenese do Golgiho aparátu. V tomto stadiu jsou A-řetězce, B-řetězec a C-peptid přítomny v molekule proinzulinu (spojující je spojovací). V zařízení Golgi je proinzulin balen v sekrečních granulích spolu s enzymy nezbytnými pro "zrání" hormonu. Jak se granule přesouvají do plazmové membrány, vytvářejí se disulfidové můstky, oddělí se C-peptidové pojivo (31 aminokyselin) a vytvoří se konečná molekula inzulínu. V hotových granulích je inzulín v krystalickém stavu ve formě hexameru tvořeného za účasti dvou iontů Zn2 +.

Schéma syntézy inzulínu

Regulace syntézy a sekrece

Sekrece inzulínu probíhá nepřetržitě a přibližně 50% inzulinu uvolněného z β-buněk není v žádném případě spojeno s příjmem potravy nebo jinými vlivy. Během dne uvolňuje pankreas asi 1/5 rezervy na inzulín.

Hlavním stimulátorem sekrece inzulínu je zvýšení koncentrace glukózy v krvi nad 5,5 mmol / l, maximální sekrece dosahuje 17-28 mmol / l. Zvláštností této stimulace je bifázické zvýšení sekrece inzulínu:

První fáze trvá 5-10 minut a koncentrace hormonu se může zvýšit 10krát, po níž se jeho množství sníží,
Druhá fáze začíná přibližně 15 minut po nástupu hyperglykémie a pokračuje po celou dobu, což vede ke zvýšení hladiny hormonu o 15-25krát.

Čím delší zůstává koncentrace glukózy v krvi, tím větší je počet beta-buněk spojených s sekrecí inzulínu.

Indukce syntézy inzulinu nastává od okamžiku penetrace glukózy do buňky k translaci inzulínové mRNA. Je regulována zvýšením transkripce inzulínového genu, zvýšením stability inzulínové mRNA a zvýšením translace inzulínové mRNA.

Aktivace sekrece inzulínu

1. Po průniku glukózy do β-buněk (prostřednictvím GluT-1 a GluT-2) je fosforylován hexokinázou IV (glukokinasa, má nízkou afinitu k glukóze)

2. Poté je glukóza oxidována aerobní, zatímco rychlost oxidace glukózy lineárně závisí na množství,

3. V důsledku toho se akumuluje ATP, jehož množství také přímo závisí na koncentraci glukózy v krvi,

4. Akumulace ATP stimuluje uzavření iontových kanálů K +, což vede k depolarizaci membrány,

5. Depolarizace membrány vede k otevření potenciálně závislých kanálů Ca2 + a příliv Ca 2+ iontů do buňky,

6. Příchozí Ca 2+ ionty aktivují fosfolipázu C a spouštějí mechanismus transdukce signálu vápník-fosfolipid za vzniku DAG a inositol-trifosfátu (IF₃),

7. Vzhled IF₃ v cytosolu se v endoplazmatickém retikulu otevírají Ca2 + kanály, které urychlují akumulaci Ca2 + iontů v cytosolu,

8. Prudký nárůst koncentrace iontů Ca 2+ v buňce vede k přenosu sekrečních granulí na plazmatickou membránu, jejich fúzi s nimi a exocytóze zralých krystalů inzulinu na vnější stranu,

9. Dále rozpad krystalů, separace iontů Zn2 + a uvolňování aktivních molekul inzulinu do krevního řečiště.

Schéma intracelulární regulace syntézy inzulínu za účasti glukózy

Popsaný vedoucí mechanismus může být nastaven v jednom nebo druhém směru pod vlivem řady dalších faktorů, jako jsou aminokyseliny, mastné kyseliny, gastrointestinální hormony a další hormony, nervová regulace.

Z aminokyselin významně ovlivňuje sekreci hormonu lysin a arginin. Ale sami o sobě téměř nevyvolávají sekreci, jejich účinek závisí na přítomnosti hyperglykemie, tj. aminokyseliny pouze zesilují působení glukózy.

Volné mastné kyseliny jsou také faktory, které stimulují sekreci inzulínu, ale také pouze za přítomnosti glukózy. Pokud hypoglykemie mají opačný účinek, potlačení exprese inzulínového genu.

Logicky je pozitivní citlivost sekrece inzulínu na působení hormonů gastrointestinálního traktu - inkretinů (enteroglukagon a insulinotropní polypeptid závislých na glukóze), cholecystokininu, sekretinu, gastrinu, polypeptidu inhibujícího žaludek.

Zvýšení sekrece inzulínu s prodlouženou expozicí somatotropnímu hormonu, ACTH a glukokortikoidům, estrogeny, progestiny je klinicky důležité a do jisté míry nebezpečné. Tím se zvyšuje riziko vyčerpání β-buněk, pokles syntézy inzulínu a výskyt diabetes mellitus závislého na inzulínu. To lze pozorovat při použití těchto hormonů v terapii nebo v patologických stavech spojených s jejich hyperfunkcí.

Nervová regulace pankreatických β-buněk zahrnuje adrenergní a cholinergní regulaci. Jakékoli stresy (emoční a / nebo fyzická námaha, hypoxie, hypotermie, zranění, popáleniny) zvyšují aktivitu sympatického nervového systému a inhibují sekreci inzulínu v důsledku aktivace a₂-adrenoreceptory. Na druhou stranu stimulace β₂-adrenoreceptor vede ke zvýšené sekreci.

Sekreci inzulínu je také řízen pomocí n.vagusu, který je zase řízen hypotalamusem, který je citlivý na koncentraci glukózy v krvi.

Cíle

Cílové orgány inzulínu zahrnují všechny tkáně, které mají pro ně receptory. Inzulínové receptory se nacházejí téměř ve všech buňkách kromě nervových buněk, avšak v různých množstvích. Nervové buňky nemají inzulínové receptory, protože prostě neprostupuje hematoencefalickou bariéru.

Inzulínový receptor je glykoprotein vybudovaný ze dvou dimerů, z nichž každá obsahuje a- a p-podjednotky, (aβ)₂. Obě podjednotky jsou kódovány jedním genem chromozomu 19 a tvoří se jako výsledek částečné proteolýzy jediného prekurzoru. Poločas receptoru je 7-12 hodin.

Když se inzulín váže na receptor, změna konformace receptoru se navzájem váže a vytváří mikroagregáty.

Vazba inzulinu na receptor iniciuje enzymatickou kaskádu fosforylačních reakcí. Nejprve jsou autofosforylované tyrosinové zbytky na intracelulární doméně samotného receptoru. To aktivuje receptor a vede k fosforylaci serinových zbytků na specifickém proteinu nazývaném substrát inzulinového receptoru (SIR, nebo častěji IRS z anglického inzulínového receptorového substrátu). Existují čtyři typy IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Mezi substráty receptoru inzulínu patří také proteiny Grb-1 a Shc, které se liší od aminokyselinové sekvence IRS.

Dva mechanismy pro realizaci účinků inzulinu

Další události jsou rozděleny do dvou oblastí:

1. Procesy spojené s aktivaci fosfoinositol-3-kináz - ovlivňují především metabolické reakce metabolismu bílkovin, sacharidů a lipidů (rychlé a velmi rychlé účinky inzulínu). To také zahrnuje procesy, které regulují aktivitu glukózových transportérů a absorpci glukózy.

2. Reakce spojené s aktivitou enzymů MAP kinázy - obecně řídí aktivitu chromatinu (pomalé a velmi pomalé účinky inzulínu).

Takové dělení je podmíněno tím, že v buňce existují enzymy, které jsou citlivé na aktivaci obou kaskádových cest.

Reakce spojené s aktivitou fosfatidylinositol-3-kinázy

Po aktivaci přispívá protein IRS a řada pomocných proteinů k fixaci heterodimerického enzymu obsahujícího regulační p85 (název pochází z MM proteinu 85 kDa) a katalytické podjednotky pl10 na membráně. Tato kináza fosforyluje membránové fosfatidyl inositolfosfáty ve 3. pozici na fosfatidyl inositol-3,4-difosfát (PIP₂) a před fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfátem (PIP₃). Považován za pip₃ může působit jako membránová kotva pro další prvky působící inzulínem.

Účinek fosfatidylinositol-3-kinázy na fosfatidylinositol-4,5-difosfát

Po vytvoření těchto fosfolipidů se aktivuje protein kinasa PDK1 (3-fosfoinositid dependentní protein kináza-1), která společně s proteinovou kinázou DNA (DNA-PK, DNA-PK), fosforyluje dvakrát proteinkinázu B AKT1, anglický RAC-alfa serin / threonin-protein kinasa), který je připojen k membráně prostřednictvím PIP₃.

Fosforylace aktivuje protein kinázu B (AKT1), opouští membránu a pohybuje se do cytoplazmy a jádra buněk, kde fosforyluje četné cílové proteiny (více než 100 kusů), které poskytují další buněčnou odpověď:

3-kinázový mechanismus fosfoinositolového účinku inzulínu

zejména je účinkem proteinkinázy B (AKT1), která vede k pohybu glukózových transportérů GluT-4 na buněčnou membránu ak absorpci glukózy myocyty a adipocyty.
Také například aktivní proteinová kináza B (AKT1) fosforyluje a aktivuje fosfodiesterázu (PDE), která hydrolyzuje cAMP na AMP, což vede k poklesu koncentrace cAMP v cílových buňkách. Vzhledem k tomu, že za účasti cAMP je aktivována proteinová kináza A, která stimuluje glykogen TAG-lipázu a fosforylasu v důsledku inzulínu v adipocytech, potlačení lipolýzy a v játrech se zastaví glykogenolýza.

Aktivační reakce fosfodiesterázy

Dalším příkladem je účinek proteinkinázy B (AKT) na glykogen syntázové kinázě. Fosforylace této kinázy ji inaktivuje. Výsledkem je, že není schopen působit na glykogen syntázu, fosforylovat a inaktivovat. Účinky inzulínu tedy vedou k udržení glykogensyntázy v aktivní formě a syntéze glykogenu.

Reakce spojené s aktivaci dráhy MAP kinázy

Na začátku této cesty vstupuje do hry další substrát receptoru inzulínu - protein Shc (Src (doména homologie 2 obsahující transformovaný protein 1)), který se váže na aktivovaný (autofosforylovaný) inzulínový receptor. Dále protein Shc interaguje s proteinem Grb (protein vázaný na receptor pro růstový faktor) a nutí ho připojit k receptoru.

Také v membráně je stále přítomen protein Ras, který je v klidu spojen s HDP. V blízkosti proteinu Ras se nacházejí "pomocné" proteiny - GEF (výměnný faktor GTF) a SOS (syn bez sedmi) a protein GAP (aktivátor faktoru GTPázy).

Tvorba komplexu proteinu Shc-Grb aktivuje skupinu GEF-SOS-GAP a vede k nahrazení GDP pomocí GTP v proteinu Ras, který způsobuje jeho aktivaci (komplex Ras-GTP) a přenos signálu do proteinové kinázy Raf-1.

Při aktivaci proteinové kinázy Raf-1 se váže na plazmatickou membránu, fosforyluje další kinázy na tyrosinové, serinové a threoninové zbytky a také interaguje současně s inzulínovým receptorem.

MAPK-K, proteinová kinasa MAPK (angiogenní mitogen aktivovaná protein kinasa, také nazývaná MEK, anglická MAPK / ERK kináza), dále fosforyluje enzym MAPK (MAP kináza, nebo jinak ERK, anglická extracelulární signál-regulovaná kináza).

1. Po aktivaci MAP-kinázy přímo nebo prostřednictvím dalších kináz fosforyluje cytoplazmatické proteiny, měnící jejich aktivitu, například:

aktivace fosfolipázy A2 vede k odstranění kyseliny arachidonové z fosfolipidů, která se pak převede na eikosanoidy,
aktivace ribosomální kinázy spouští proteinový překlad,
Aktivace proteinových fosfatáz vede k defosforylaci mnoha enzymů.

2. Velmi velkým měřítkem je přenos inzulínového signálu do jádra. MAP kináza nezávisle fosforyluje a tím aktivuje řadu transkripčních faktorů, zajišťuje čtení určitých genů důležitých pro dělení, diferenciaci a jiné buněčné odpovědi.

MAP závislá cesta pro účinky inzulínu

Jeden z bílkovin spojených s tímto mechanismem je transkripční faktor CREB (inzert CAMP reagující element-vazebný protein). V neaktivním stavu je faktor defosforylován a neovlivňuje transkripci. Pod aktivací aktivačních signálů se faktor váže na určité sekvence CRE-DNA (prvky CAMP-reakce), posiluje nebo oslabuje čtení informací z DNA a její implementace. Kromě cesty MAP-kinázy je faktor citlivý na signalizační dráhy asociované s proteinkinázou A a kalcium-calmodulínem.

Rychlost účinků inzulinu

Biologické účinky inzulínu jsou děleny rychlostí vývoje:

Velmi rychlé efekty (vteřiny)

Tyto účinky jsou spojeny se změnami transmembránové dopravy:

1. Aktivace Na + / K + -ATPáz, která způsobuje uvolňování iontů Na + a vstup iontů K + do buňky, což vede k hyperpolarizaci membrán buněk citlivých na inzulín (s výjimkou hepatocytů).

2. Aktivace výměníku Na + / H + na cytoplazmatické membráně mnoha buněk a výstup z buňky iontů H + výměnou iontů Na +. Tento účinek je důležitý v patogenezi hypertenze u diabetes mellitus 2. typu.

3. Inhibice membránových Ca2 + -ATPáz vede k zpoždění Ca2 + iontů v cytosolu buňky.

4. Vystupujte na membránu myocytů a adipocytů glukózových transportérů GluT-4 a zvyšte 20 až 50násobek objemu transportu glukózy do buňky.

Rychlé efekty (v minutách)

Rychlé účinky jsou změny rychlostí fosforylace a defosforylace metabolických enzymů a regulačních proteinů. V důsledku toho se aktivita zvyšuje.

glykogen syntázy (skladování glykogenu),
glukokinázy, fosfofruktokinázy a pyruvát kinázy (glykolýza),
pyruvát dehydrogenázy (získání acetyl-SkoA),
HMG-Scoa reduktáza (syntéza cholesterolu),
acetyl-SCA-karboxyláza (syntéza mastných kyselin),
glukóza-6-fosfát dehydrogenasa (dráha pentosfosfátu),
fosfodiesteráza (zastavení účinků mobilizujících hormonů adrenalin, glukagon atd.).

Pomalé efekty (minuty až hodiny)

Pomalé účinky jsou změna rychlosti transkripce genů proteinů zodpovědných za metabolismus, růst a dělení buněk, například:

1. Indukce syntézy enzymů

glukokinázy a pyruvát kinázy (glykolýza),
ATP-citrát-lyáza, acetyl-SCA-karboxyláza, syntáza mastných kyselin, cytosolová malát dehydrogenasa (syntéza mastných kyselin)
glukóza-6-fosfát dehydrogenasa (dráha pentosfosfátu),

2. Reprimace syntézy mRNA, například pro PEP karboxykinázu (glukoneogenezi).

3. Zvyšuje sérovou fosforylaci ribosomálního proteinu S6, který podporuje translační procesy.

Velmi pomalé efekty (hodiny-den)

Velmi pomalé účinky realizují mitogenezi a reprodukci buněk. Mezi tyto účinky patří například

1. Zvýšení jater syntézy somatomedinu, závislé na růstovém hormonu.

2. Zvyšuje buněčný růst a proliferaci v synergickém působení se somatomedinem.

3. Přechod buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu.

Patologie

Hypofunkce

Diabetes mellitus závislý na inzulínu a neinzulin dependentní. Pro diagnostiku těchto onemocnění v klinice aktivně používají zátěžové testy a stanovení koncentrace inzulínu a C-peptidu.

Regulace sekrece inzulínu u normální a diabetes mellitus typu 2: úloha inkretinů

O článku

Autor: Ametov A.S. (FGBOU DPO RMANPO Ministerstva zdravotnictví Ruska, Moskva, Státní rozpočtová zdravotnická instituce "Dětská klinická nemocnice ZA Bashlyaeva", Moskva DZ)

Pro citace: Ametov A.S. Regulace sekrece inzulinu u normální a diabetes mellitus typu 2: role inkretinů // BC. 2006. №26. 1867

Diabetes typu 2 je heterogenní onemocnění, které se vyvíjí v důsledku kombinace vrozených a získaných faktorů. Podle profesora Ralph De Fronzo, patofyziologii diabetu typu 2 je vyvrcholení dvou souběžných procesů: Na jedné straně - inzulínové rezistence, na druhé straně - nedostatečnost beta-buněk funkce v cílem překonat rezistenci na inzulín zvýšením hladin inzulinu. V tomto ohledu je studie funkce b-buněk za normálních a patologických podmínek pod kontrolou výzkumných pracovníků.

Normálně se b-buňky rychle přizpůsobí snížení citlivosti na inzulín na úrovni jater nebo periferních tkání, čímž se zvyšuje sekrece inzulínu a zabraňuje vzniku hyperglykemie nalačno. U diabetes mellitus typu 2 se hladina hyperglykemie nalačno vyvíjí v případech nedostatečné funkce b-buněk, pokud jde o produkci a sekreci inzulínu, což je nezbytné k překonání inzulínové rezistence. Bezpochyby tyto faktory úzce souvisejí navzájem, ačkoliv se zdá být zcela jasné, že bez narušení sekrece inzulínu se hyperglykemie nedokáže vyvinout a b-buňky a jejich funkce jsou "srdcem" tohoto problému.
Před více než 25 lety, bylo přesvědčivě prokázáno, že u pacientů se zhoršenou glukózovou tolerancí nebo diabetes mellitus typu 2 mají porušení kinetiky inzulínu a snížení inzulínové reakce na zatížení potravin.
S ohledem na problémy, sekrece inzulínu u normálních a diabetes mellitus 2. typu, je třeba poznamenat, že u zdravých lidí existuje konstantní bazální sekrece inzulínu, který se vyskytuje i když neexistují žádné pobídky pro všechny exogenní uvolňování inzulínu. A dokonce i v těch případech, kdy hladina glukózy v plazmě je nízká po přespání přes noc (4,4-5,5 mmol / l), základní bazální sekrece inzulínu je stále udržována v lidském těle.
Je známo, že po jídle vstupuje do krevního oběhu přímo z potravy absorbované sacharidů, a pak se rozdělí - většinou v kosterním svalu pomocí rozdělovače zvýšení vychytávání glukózy insulinoposredovannogo (IOZG). A vzhledem k tomu, že pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají omezenou schopnost rychle zvyšovat HGI, bude postprandiální glykémie významně zvýšena.
Je třeba zdůraznit, že postprandiální hyperglykémie se může vyvinout a existovat několik let před vývojem a výskytem hyperglykemie na půdě a před klinickým projevem diabetes mellitus.
Organizace rezerv glukózy je primárně způsobena svalovou tkání, částečně vzhledem k tomu, že tato tkáň je schopna absorbovat rychle a ve velkém množství glukózu, což zabraňuje rozvoj postprandiální hyperglykémie za fyziologických podmínek. Kromě toho jsou výkyvy postprandiálních hladin glukózy důležitou složkou celkové denní hyperglykémie.
Nyní je přesvědčivě prokázáno, že b-buňky jsou vážně odpovědné za udržování hladin glukózy v poměrně úzkém rozmezí v lidském těle. Podle P.D. Home (2000) hladina glukózy u normálních mladých a středních lidí je naprosto stabilní přes noc a je 4,3 mmol / l těsně před snídaní. Po snídani se koncentrace glukózy zvýší a dosáhne hodnoty 7,0 mmol / l po dobu 30 minut, poté se sníží a dosáhne takřka stejného času 5,5 mmol / l.
Je třeba poznamenat, že u pacientů s diabetem typu 2 se zvyšuje sekrece inzulínu v reakci na příjem potravy zpomaluje a oslabuje. U některých pacientů je odpověď inzulínu na příjem potravy zcela nepřítomná.
Zvláštní místo ve výzkumu zaujímá informace o dvoufázové sekreci inzulínu v normálních a patologických podmínkách.
Nyní je známo, že uvolňování inzulinu dochází dvoufázovou způsobem, vyznačující se přítomností ostrých vrcholů procházejících v průměru v průběhu 10 minut (první fáze) a poté postupné zvyšování uvolňování inzulinu (druhá fáze).
Existuje názor, že tyto dvě fáze ve skutečnosti představují dva různé inzulinové bazény na vnitřním ostrově. První fond nebo skupina okamžitých odpovědí je v kvantitativním vyjádření asi 5 až 10% obsahu insulátu v nitru. Mluvíme o granulích inzulínu, které jsou co možná nejblíže membráně b-buněk, a předpokládá se, že tento rychle vylučovaný pool poskytuje první ranou fázi sekrece inzulínu.
Druhý bazén, nebo jsou připraveny k použití inzulínu bazén nebo pohotovostní bazénu zdůraznit, že vyžaduje adenosintrifosfát závislé mobilizaci inzulínu granulí, postupně se pohybující první bazén, následovaný exocytózou, ve skutečnosti představuje 90-95% zásob inzulínu obsažené v B-buňkách v tuto jednotku času.
Není pochyb o tom, že obě fáze sekrece inzulínu jsou důležité pro udržení normální glukózové homeostázy. V současnosti je však věnována mnohem větší pozornost první fázi sekrece inzulínu. Předpokládá se, že toto je hlavní determinant v "časném" uvolňování inzulinu během prvních 30 minut po požití potravy nebo glukózy.
Je zajímavé poznamenat, že odezva sekrece inzulínu pankreatických b-buněk na stimulaci glukózy je vývoj první fáze, která se objeví ihned po intravenózním podání glukózy. Toto je následováno snížením sekrece inzulínu na nejnižší hodnoty a následným vývojem prodloužené druhé fáze odezvy. První fáze sekrece inzulínu se vyvíjí v důsledku KATF závislou aktivaci (spouštění) kanálů, které zvyšují koncentraci vápníku, a jejichž úkolem je uvolnění pelety „připraveno k uvolnění“ bazénu. Z toho vyplývá, že druhá fáze zahrnuje přípravu granulí pro vyprazdňování, případně zahrnující translokaci a schopnost plnit před exocytózou. Mechanismy odpovědné za vývoj druhé fáze sekrece inzulínu zahrnují dráhu kanálů závislých na KATP v důsledku potřeby zvýšit koncentraci vápníku a dalších signálů nezávisle na kanálech závislých na KATF. Mechanizmy, které jsou základem těchto dodatečných signálů, jsou dosud neznámé. Současné hypotézy navrhnout zlepšení dlouhodobé cytosolické acetyl-CoA, pyruvát, malát cyklu, „export“ glutamátu z mitochondrií a zvýšení ATP / ADP poměru.
U lidí každá b-buňka obsahuje přibližně 10 000 inzulínových granulí, z nichž pouze 100 je "připraveno k uvolnění".
Je zřejmé, že stimulace uvolňování pomocí jediného stimulátoru sekrece, jako je glukóza, probíhá podle striktně koordinované interakce mnoha faktorů s ohledem na pohyb granulí: připojení k plazmové membráně, příprava na uvolnění (plnění) a exocytózu. Celkové množství granulí obsahujících inzulín v b-buňkách významně přesahuje množství potřebné pro kontrolu glykémie spojené s jedinou stravou. Je charakteristické, že pouze velmi malé procento granulí, a tudíž celkový obsah inzulinu v granulích, se vylučuje jako reakce na stimulaci glukózy [Proks P. et al., 1996].
Je dobře známo, že existují stimuly pro sekreci inzulínu, které nejsou glukózou, jako jsou aminokyseliny, volné mastné kyseliny a hormony. Neurální regulace také hraje důležitou roli při stimulaci sekrece inzulínu.
Je třeba také poznamenat, že mnoho hormonů ovlivňuje b-buňky buď stimulací, potlačením nebo modulací inzulinové odpovědi na glukózu.
V posledních letech je velkým vědeckým a praktickým zájmem studium úlohy hormonů gastrointestinálního traktu při regulaci sekrece inzulínu a tudíž v regulaci glukózové homeostázy v lidském těle.
V tomto ohledu je třeba zdůraznit, že v literatuře existuje důkaz důležitého úkolu hormonů gastrointestinálního traktu, jako je glukagon-podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózově dependentní insulinotropní polypeptid nebo žaludeční inhibiční peptid (HIP). Tyto hormony se nazývají "increkiny" a jejich působení vedoucí ke zvýšení sekrece inzulínu závislé na glukóze pankreatickými b buňkami se nazývá "inkretinový efekt". Mimochodem, "inkretinový efekt" byl poprvé popsán v roce 1960 a připisuje se peptidovým hormonům, které jsou vylučovány K- a L-buňkami střeva v reakci na příjem potravy.
Nejpopulárnější a nejvíce studované v současné době je GLP - 1.
GLP-1 je posttranslační produkt proglukagonového genu, který je členem nadskupiny glukagonu, který zahrnuje peptidové hormony jako je glukagon, peptid 1, glukagon podobný peptidu 2, glukagon-like peptid 2, peptid inhibující žaludek a exendin-4. Náš článek se zaměří na GPP - 1.
GLP-1 je produkován entero-endokrinními L-buňkami tenkého střeva a regulace jeho sekrece z endokrinních buněk gastrointestinálního traktu je prováděna za použití několika intracelulárních signálů, včetně protein kinázy A, proteinové kinázy C a vápníku. Mnoho experimentálních studií prokázalo, že sekrece GLP-1 je řízena živinami, stejně jako nervovými a endokrinními faktory. Je třeba poznamenat, že bazální hladiny GLP - 1 v plazmě u lidí jsou v rozmezí 5 až 10 pM a po jídle se zvyšují na 50 pMol.
Ve studiích Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) bylo prokázáno, že GLP-1 je vylučován v reakci na příjem smíšených potravin a určitých živin, jako je glukóza, mastné kyseliny a dietní vlákniny. Orální glukóza u lidí tedy vedla k dvojfázovému nárůstu GLP - 1 v plazmě, zatímco infuze s intravenózní glukózou měly minimální účinek [Hermann C., 1995]. Vzhledem k tomu, že většina z L-buněk, které produkují GLP-1, který se nachází v distální tenkém střevě, rychlý vzestup hladiny GLP-1 v plazmě pozorované po jídle, může být vzhledem k nepřímé stimulační účinky. V této souvislosti Roberge J.N. (1993) bylo navrženo na přítomnosti proximální-distální smyčky, který přenáší živina-stimulační signály z proximální střeva přes neurální a endokrinní účinky distální k L-buněk.
Při analýze experimentální práce bylo navrženo, aby ISU a acetylcholin mohly být kandidáty na takový vysílač. U lidí však HIP nevyvolává sekreci GLP-1, což bylo přesvědčivě ukázáno ve studiích Nauck M.A. (1993). Literatura také diskutuje o roli peptidu produkujícího gastrin [Hermann-Rinke C., 2000] a n. vagus, který hraje důležitou roli při zajišťování rychlého uvolňování GLP - 1 z distálních L - buněk v reakci na příjem živin [Rocca A.S., 1999].
Bifázická sekrece GLP - 1 se tedy může objevit díky integraci hormonálních a neurálních faktorů, které stimulují časné uvolňování GLP - 1 (10-15 minut) a přímý kontakt s L - buňkami stimuluje druhou fázi (30 - 60 minut) GLP - 1 sekrece [Kieffer TY, 1999].
Ačkoli je tento problém méně studován, je třeba poznamenat, že inzulín a somatostatin - 28 [Hansen L., 2000], stejně jako galaninový neuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000] jsou potlačeny sekreci GLP - 1.
Poločas cirkulujícího biologicky aktivního GLP-1 je méně než 2 minuty. Takový krátký plazmatický poločas v plazmě je způsoben proteázovou aktivitou enzymu dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV). DPP-IV je široce exprimován v mnoha tkáních a orgánech, včetně pankreatu, centrálního nervového systému, vaskulární sítě endotelu tenkého střeva, který je v těsné blízkosti místa sekrece GLP-1.
Je třeba poznamenat, že primární cesta k clearance GLP - 1 se provádí ledvinami pomocí mechanismů, které zahrnují glomerulární filtraci a tubulární metabolismus [Dearcor C.F., 1996]. V tomto ohledu je zajímavé, že u pacientů po bilaterální nefrektomii nebo u pacientů s uremií byla hladina imunoreaktivního GLP - 1 v plazmě zvýšena.
Vícečetné biologické účinky GLP - 1 se projevují na různých úrovních (tabulka 1).
Bylo zjištěno, že účinek GLP-1 není omezen pouze na zvýšenou exocytózu sekrečních granulí obsahujících inzulín z b-buněk, ale jak vyplývá z údajů uvedených v tabulce 1, GLP-1 také ovlivňuje buňky pankreatické a, potlačuje sekreci glukagonu, což zase omezuje postprandiální zvýšení glukózy.
GLP - 1 zvyšuje regeneraci buněk ostrůvků tím, že ovlivňuje transkripční faktory, jako je PDX - 1. Tento růstový účinek GLP-1 může hrát roli při adaptaci ostrůvků na rostoucí požadavky na b-buňky, například v podmínkách inzulínové rezistence, na pozadí obezity. GLP-1 má extra pankreatický účinek, včetně distribuce glukózy nezávislé na inzulínu a zlepšené citlivosti na inzulín [M.A. Nauck a kol., 1997].
Zvláštní význam mají údaje, že účinek GLP-1 se projevuje silným zesílením, jako je výbuch (záblesk) sekrece inzulínu. Podávání GLP-1 však neovlivňuje frekvenci a amplitudu pulzní sekrece inzulínu [Porksen W., 1998].
Kromě toho existuje důkaz, že GLP-1 působí jako látka, která zvyšuje citlivost b-buněk na glukózu. Takže GLP-1 může podporovat tvorbu ATP v mitochondriích. V každém případě skutečnost, že léky sulfonylmočoviny, které se vážou na draslíkové kanály citlivé na ATP a uzavřou je, čímž dochází k depolarizaci membrány a přítok vápenatých iontů do buňky, může vypnout závislost na glukóze, má významný klinický význam. Podávání GLP-1 na izolovanou slinivku pankreatu v perfúzním roztoku s nízkou koncentrací glukózy, která obvykle neovlivňuje sekreci inzulínu, vedla k významné stimulaci sekrece inzulínu v případech, kdy byly přípravky sulfonylmočoviny předtím injikovány do žlázy. Je vidět, že cAMP je výsledkem aktivace receptoru GLP-1 může také mít přímý vliv na proces exocytosis a vědci odhadují, že tento proces tvoří 70% odezvy sekrece inzulínu. Klinicky významný důsledek závislostí účinků GLP - 1 na koncentraci glukózy v krvi odpovídající normální nebo nad normální glykémií nalačno je samozřejmě takový, že GLP - 1 nemůže způsobit rozvoj těžké hypoglykemie (s výjimkou možných případů současného užívání sulfonylmočovin).
Nedávno bylo prokázáno, že GLP - 1 inhibuje apoptózu b-buněk. Vzhledem k tomu, že normální počet b-buněk je podporován rovnováhou procesů apoptózy a proliferace, jsou tyto údaje velmi zajímavé a otevírají možnost, že GLP-1 může být účinný v patologických stavech spojených se zvýšenou apoptózou b-buněk. To vše naznačuje, že GLP-1 může být schopen stimulovat tvorbu nových B-buněk (neogeneze) u pacientů s diabetem typu 2 a nedostatečným počtem funkčních buněk (i když není jasné, jak je tento proces vyjádřen u lidí).
Zvláštní význam mají údaje týkající se studie sekrece HIP a GLP - 1 u diabetu typu 2.
Například ve studii Toft-Nielsen bylo zjištěno, že hladiny hladin HIP u pacientů s diabetem typu 2 se blíží normálním hodnotám. Současně tito autoři studovali sekreci GLP - 1 u pacientů s diabetem typu 2, což prokázalo významné poruchy tohoto ethogormonu v této nemoci.
Porovnáním sekreci inzulínu v závislosti na zatížení orální a intravenózní glukózy dané stejné koncentrace glukózy bylo zjištěno, že vylučování přebytku inzulínu, orální podávání ve zdravých jedinců byla výrazně vyšší než u diabetu typu 2 [Nauck, 1986].
Hovoříme-li o zneužití inkretinový účinku u diabetu typu 2, je důležité zdůraznit, že v této nemoci sekreci GLP-1 snížena o 20-30% při zachování jeho celkové insulinostimuliruyuschego akci. Současně je třeba zdůraznit, že sekrece HIP u diabetes mellitus se nemění, ale došlo ke snížení jeho stimulačního účinku na b-buňky pankreatu.
Příčiny těchto poruch nejsou definitivně stanoveny, ačkoli většina výzkumníků dospěla k závěru, že porušení sekrece GLP-1 je zřejmě důsledkem diabetu 2. typu.
Na závěr můžeme říci, že v posledních deseti letech v důsledku základního a klinického výzkumu vyvinula nový a perspektivní směr v léčbě diabetu 2. typu založená na využití inkretinového efektu. Tak byly studovány vlastnosti a terapeutický potenciál GLP - 1 a dnes není pochyb o jeho terapeutické účinnosti. V tomto ohledu jsou zásadně důležité stimulace sekrece inzulínu závislá na glukóze a inhibice sekrece glukagonu. Současně je možné inhibice apoptózy pankreatických B-buněk a zvýšení jejich regeneraci poskytnout určitou naději, že diabetes typu 2, bude možné zastavit postupný pokles provozní hmotnost b-buněk během vývoje nedostatku sekrece inzulínu.
Výsledkem dlouholetých klinických studiích, prováděných společně „Eli Lilly“ a „amylinu Pharmaceuticals“, byl vývoj formulace, která Exenatid exogenní funkční analog GLP-1 a první člen třídy drog inkretinových mimetik. Exenatid je indikován pro diabetes mellitus typu 2 jako doplněk metforminu, derivátu sulfonylmočoviny nebo kombinace metforminu a derivátu sulfonylmočoviny pro zlepšení glykemické kontroly. Nepopiratelnou výhodou přípravku Exenatide, která umožňuje jeho klinické použití (na rozdíl od GLP-1), byl dlouhý poločas 2,4 hodiny (1-2 minuty pro GLP-1). Sekvence aminokyselin exenatidu se částečně odpovídá sekvenci lidského GLP-1, přičemž se váže na a aktivuje receptory GLP-1 u lidí, což vede ke zvýšení glukózy syntézy a vylučování inzulinu z pankreatických B-buněk s cyklickým AMP a / nebo jiných intracelulárních signálních drah. Současně exenatid stimuluje uvolňování inzulínu z b-buněk za přítomnosti zvýšených koncentrací glukózy, což minimálně ovlivňuje uvolňování inzulínu během normální glykémie, což vede k nízkému riziku hypoglykémie. Normalizace metabolismu sacharidů při jmenování exenatiduje je dosaženo nejen glukózy stimulaci syntézy inzulínu, ale vzhledem k provádění důležitých účinků, jako je potlačení nevhodně zvýšené hladiny glukagonu, anorexie, inhibici žaludečního obsahu a zvýšení hmotnosti B-buňky v důsledku stimulace proliferace a neogenesis na jedné straně a inhibice apoptózy na straně druhé. Všechno z výše uvedených skutečností nám dává jistotu, že mimické inkretiny naleznou své správné místo v řadě léků používaných k léčbě diabetu.

V září 2006 je doktorát Alexander Sergejevič Ametov, známý endokrinolog.