Endokrinologie

• Diagnostika

1) léky, které zvyšují sekreci inzulínu. Stimulují syntézu a sekreci inzulínu b-buňkami pankreatu.

Taková léčiva zahrnují sulfonylmočovinu a nesulfonylmočovinu (glinidy);

2) léky, které snižují odolnost tkání proti inzulínu. Snižují tvorbu glukózy v játrech a také zvyšují využití glukózy v tkáních. Tato skupina zahrnuje biguanidy a thiazolinidla;

3) léky, které inhibují absorpci sacharidů v gastrointestinálním traktu. Tato skupina zahrnuje inhibitory α-glukosidázy.

Přípravky sulfanylmočoviny zahrnují glybenklamid, gliclazid, glimepid, glipizid, glikvidon. Přípravky této skupiny působí na b-buňky pankreatu.

Indikace pro použití těchto léků: diabetes mellitus typu II nově diagnostikovaný v kombinaci se známkami nedostatečné sekrece endogenního inzulínu; přítomnost postprandiální hyperglykémie; starý a starý; nesnášenlivost k jiným tabletám snižujícím obsah cukru.

Biguanidy. Z této skupiny léků se nejčastěji používá metformin. Metformin snižuje intenzitu glukoneogeneze v játrech, což vede ke snížení tvorby glukózy.

Thiazolidindiony nebo senzibilizátory. Jedná se o novou skupinu předformovaných léků na snížení cukru. Tyto léky eliminují odolnost tkání vůči inzulínu, což je hlavní příčina diabetu typu II.

Senzitizéry mají navíc hypolipidemický účinek.

Dvě léky této skupiny jsou nejčastěji užívané: rosiglitazon a pioglitazon.

Indikace pro předepisování této skupiny léků: diabetes mellitus typu II nově diagnostikovaný se známkami rezistence k inzulínu v tkáních, pokud je dietní léčba neúčinná; nedostatek účinku při užívání sulfonylmočoviny a biguanidových léků; nesnášenlivost k jiným tabletám snižujícím obsah cukru.

23. Etiologie a patogeneze ketoacidózy

Ve většině případů se stav ketoacidózy vyvíjí v důsledku změny režimu léčby ve formě dlouhého průchodu nebo úplného neoprávněného přerušení léčby.

Na druhém místě mezi příčinami ketoacidózy jsou akutní zánětlivé onemocnění, exacerbace chronických a infekčních onemocnění.

Vývoj ketoacidózy je možný během těhotenství, kdy se zvyšuje potřeba inzulínu a vznik relativní tkáňové rezistence. Ketoacidóza se vyskytuje ve stresových stavech, jako je šok, sepse, trauma, chirurgie.

Hlavní roli v patogenezi ketoacidózy patří k ostrému nedostatku inzulínu. Výsledkem je snížení absorpce glukózy do buněk a v důsledku toho se vyvine stav hyperglykémie. V případě porušení využití glukózy buňkami v tkáních se projevuje hladovění energie.

To způsobuje zvýšení uvolňování hormonů, jako je glukagon, kortizol, adrenalin, ACTH a GH, do krevního řečiště. Tyto hormony mají opačný účinek jako inzulín, tj. Způsobují zvýšení glukoneogeneze, glykogenolýzy, proteolýzy a lipolýzy. V důsledku stimulace glukoneogenezí se posiluje syntéza glukózy v játrech, která vstupuje do krevního řečiště a zvyšuje stávající hyperglykémii. Hyperglykémie vede ke zvýšení osmolarity plazmy, což vede k tomu, že tekutina z buněk přechází do krevního řečiště. V důsledku toho se vyvíjí dehydratace buněk, množství elektrolytů v buňce prudce klesá, především množství draslíku klesá.

LÉKAŘSKÁ MASÁŽ V TRAUMATICKÝCH ŠKODÁCH
V současné době je terapeutická masáž účinnou terapeutickou metodou, která slouží k normalizaci funkcí těla různými traumatickými zraněními. To je široce používán, když co.

Porodnická krvácení
Hlavní příčiny krvácení v prvním trimestru těhotenství: Spontánní potraty 1. Krvácení spojené s puchýřkováním 2. Těhotenství krční páteře 3. Patol.

Po slovu
Doufám, že moje kniha vám umožní poznat něco nového o této nemoci a jejích metodách léčby doma. Setkal jste se s hlavními příznaky onemocnění, rizikovými faktory.

Stimulanty sekrece inzulínu

Pokud se dávky metforminu stanou co nejvyššími, lékař se zamyslí nad připojením k léčbě jiného léku ze skupiny stimulantů sekrece inzulínu. V této fázi je léčba komplikovaná. Přípravy této skupiny nutí pankreas vylučovat další inzulín, a proto jestliže pacient vzal pilulku a zapomněl jíst, množství inzulínu v krvi překročí potřebu, hladina glukózy začne klesat více než by měla a hypoglykemie se vyvine. V reakci na tento pokles játra uvolní další množství glukózy do krve, více než je nutné, jen aby ji udržovala na stabilní úrovni. Výsledkem bude několik epizod hyperglykémie (v noci je vysoký cukr ráno na prázdném žaludku nevyhnutelný). Přírodní reakce pacienta na vysoký ranní cukr bude zvýšit dávku stimulačního prostředku, který se užívá ráno, což opět způsobí hypoglykemii - tyto houpačky se budou stále častěji otáčet, což vede k rychlému rozvoji komplikací.

Proto je při léčbě stimulačních látek (toto platí také pro léčbu inzulínem) je nutné dodržet řadu důležitých podmínek.

1. Začněte užívat a měnit dávku by měla být pod dohledem lékaře.
2. Je nutné přísně dodržovat pravidla přijetí stanovená v pokynech pro danou drogu.

1. Nemůžete chybět jedno jídlo a musíte počítat počet uhlohydrátů, které jste dostali z jídla (při užívání pilulek - přibližně a při léčbě inzulínem - přesně v souladu s jednotkami sacharidů (chleba)).

1. Je nutné pečlivě kontrolovat hladinu cukru individuálním glukometrem, analyzovat získané výsledky.
2. Měli byste vždy nosit s sebou lehce trávené ("lehké") sacharidy - pár cukrovinek, kousky cukru, sáček sladké šťávy nebo sladkou (nelehkou) koky-cola (podrobně jsme o tom hovořili v kapitole o hypoglykémii).
   

   Preparáty sulfonylmočoviny

   Skupina stimulantů je mnohem větší než léčiva, která zlepšují citlivost inzulinových receptorů. Zahrnuty do seznamu léčivých přípravků a nejčastěji používaných sulfonylmočovinových derivátů (viz tabulka č. 60).

nelicencované

jméno

Doba trvání akce, h

Před jídlem za 30-40 minut, nejméně 15 minut

Před jídlem za 30-40 minut, nejméně 15 minut

modifikované uvolnění

Bez ohledu na jídlo

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1, 2, 3, 4, 6

Bezprostředně před jídlem

Před nebo během jídla

Před nebo během jídla

Sulfonamidy byly původně vyvinuty jako antibakteriální činidla, jako jsou Biseptol a Sulfadimezin, které jsou dnes všem dobře známy. Při studiu prostředků této skupiny byla zaznamenána schopnost některých z nich vyvolat hypoglykémii, která se stala základem pro vytvoření nové třídy léků. První drogy z této skupiny se už nepoužívají, protože jsou v bezpečí a činnosti méně moderní, než moderní. Její "potomci" jsou mnohem účinnější a vyrábějí se také ve formách, které jsou pohodlnější pro použití.

Podle mechanismu účinku stimulují deriváty sulfonylmočoviny produkci inzulínu: nutí pankreas syntetizovat a uvolňovat další množství do krve. Vzhledem k tomu, že nemají žádný účinek na procesy, kterými žláza snižuje produkci inzulínu, tyto procesy pokračují a vlastní nepodporovaná funkce pankreatu dále klesá. Časem to vede k nutnosti zvýšit efekt zlepšení. Toho lze dosáhnout pouze zvýšením dávky stimulantů. Je tedy nutné si uvědomit, že potřeba zvyšovat dávky těchto léčiv je důsledkem toho, že se na ně vůbec nezvykne a na vznik závislosti, ale pokračujícího diabetu.

Jednou z vlastností sulfonamidů je zpomalit jejich pohlcování po jídle, takže je pro ně všechny pravidlo: vezměte je před jídlem nebo během jídla, ale ne potom. Výjimkou je Diabeton MV, jejíž účinná látka je uzavřena ve speciální matrici, která zajišťuje dobrou nasákavost, bez ohledu na to, zda se jedná o jídlo.

Hlíny: přípravky volné volby

Vedle přípravků sulfonimourie stimuluje uvolňování inzulínu a malou skupinu sestávající ze dvou prostředků: jedná se o glinidy - repaglinid (NovoNorm) a nateglinid (Starlix). Vyznačují se neobvykle rychlým hypoglykemickým účinkem, takže tyto léky je možné užívat ihned před jídlem. Po jídle byste neměli pít, protože míra absorpce ve střevech se výrazně zpomaluje. Pracují na krátkou dobu, takže nemá smysl užívat pilulky předem. Tato vlastnost snižuje riziko hypoglykemie.

Přijměte hlínu pouze před hlavními jídly - snídaně, oběd a večeře. Pokud je jedna z jídel vynechána, pilulka se také stává zbytečným. To umožňuje, aby se osoba trpící cukrovkou cítila více svobodně a jíst, kdykoli chce, a nikoliv, když to lék vyžaduje. Kontraindikace užívání těchto léčiv jsou stejné jako u jiných léků na snížení cukru typu 1 diabetes, těhotenství a kojení, ketoacidózy, selhání jater a ledvin. Významnou nevýhodou obou léčiv je jejich značná cena a, bohužel, nejsou zahrnuty do seznamu preferenčních léků.

Hormonální poruchy

Nadpisy

• Špecialista vám pomůže (15)
• Zdravotní problémy (13)
• Vypadávání vlasů (3)
• Hypertenze. (1)
• Hormony (33)
• Diagnostika endokrinních onemocnění (40)
• Žlázy vnitřní sekrece (8)
• Ženská neplodnost (1)
• Léčba (33)
• Nadváha. (23)
• Mužská neplodnost (15)
• Novinky medicíny (4)
• Patologie štítné žlázy (50)
• Diabetes mellitus (44)
• Akné (3)
• Endokrinní patologie (18)

Regulace sekrece inzulínu

Povaha a mechanismy regulace sekrece inzulínu a v současné době jsou předmětem studia. Vzhledem k tomu, že funkce inzulínu je spojena s akumulací energie, stimulace sympatického nervového systému (impulsy jsou prováděny prostřednictvím jeho vláken, což způsobuje zvýšení metabolismu) inhibuje sekreci inzulínu a stimulace parasympatického nervového systému stimuluje sekreci inzulínu. Denní rytmy sekrece inzulínu jsou s tím spojené.

Léčba diabetu 2. typu

Léčba pacientů s diabetes mellitus (DM) typu 2 zahrnuje:

• a) použití různých léků, které ovlivňují snížení absorpce sacharidů v gastrointestinálním traktu (akarbóza apod.);
• b) biguanidy (metformin);
• c) inzulínové glitazony nebo senzitizéry (pioglitazon);
• g) užívání drog, sekretagogy insulinu: generace sulfonylmočoviny II: glyburid, glipizid, gliklazid, gliquidon a sulfonylmočovinové léky III generace (glimepirid), jakož i léčiva, deriváty aminokyselin, - repaglinid a nateglinid, které jsou regulátory postprandiální hyperglykémie nebo stimulátory sekrece krátkodobě působící inzulín.

V těch případech, kdy to není možné, aby se dosáhlo kompenzace diabetu pomocí perorální antidiabetika léky (u pacientů s diabetem typu 2, s výraznou vad pankreatických ostrůvků P buňky), se doporučuje použít kombinované terapie (orální hypoglykemické léčby + Ince-linoterapiya, další střední délky přípravky akce v noci nebo 2 krát denně).

Sulfonylmočoviny jsou hlavní skupinou léků užívaných k léčbě diabetu 2. typu. Tyto léky patří do sekretagens inzulínu a jejich hlavní hypoglykemický účinek je spojen se stimulací tvorby a uvolňování inzulínu z ostrovů pankreatu. V posledních letech byl mechanismus účinku přípravků sulfo-nilurey na stimulaci sekrece inzulínu pankreatickými beta-buňkami zcela dešifrován. Tyto léky se vážou na odpovídající receptory umístěné na membránách (3-buněk, změnu aktivity K-ATPázy usnadnění zavírání draslíkové kanály (Kdtf závislé kanály), a zvýšení hladiny ATP / ADP v cytoplasmě, což vede k membráně depolarizaci. To zase obrazec podporuje objevení Ca ^ + kanálů závislých na napětí, zvýšení hladiny cytosolického vápníku a stimulaci exocytózy sekrečních granulí závislých na Ca +, v důsledku čehož se obsah sekrečních granulí uvolňuje v mezistupně denní tekutina a krev. Poslední stupeň vylučování inzulínu je pod kontrolou proteinkinázy I závislé na vápniku / kalmodulinu. Cílem účinku sulfonylmočovinových léčiv je tedy draslíkové kanály citlivé na ATP, které sestávají ze sulfonylmočovinového receptoru [protein s molekulovou hmotností 140 kDa (SUR )] a specifický protein - (KIR6.2).

Avšak všechny přípravky sulfonylmočovin druhé generace mají určité nevýhody ve větší či menší míře, které neumožňují ve všech případech dosáhnout stabilní kompenzace diabetu a normalizace metabolismu uhlohydrátů jak po dlouhou dobu, tak za den. Druhá je způsobena skutečností, že vrchol účinku jakéhokoli léčiva sulfonylmočoviny a nárůst po absorpční hyperglykémii se neshodují v čase. To vede na jedné straně k nedostatečnému poklesu hladiny glukózy v krvi po dlouhou dobu a na druhé straně k rozvoji hypoglykemie s různou závažností v hodinách po příjmu potravy, zejména v případě nedostatečného množství nebo přeskakování jídla. Epizody hypoglykemie jsou častější u starších pacientů v důsledku porušení režimu hypoglykemických léků v důsledku poruchy paměti. Například při podávání gly-benklamidu 2-3krát pacienti často zapomínají, zda užívali drogu ráno. K vyrovnání možného nedostatku užívání drogy před snídaní pacient trvá před večeří dvojnásobnou dávkou, což vede k rozvoji hypoglykemie v noci.

Studium molekulárních mechanismů působení sulfonylmočovinových léků získá údaje, které vrhají světlo na procesy interakce různých stimulátory sekrece inzulínu, a ukázal, že sekretogeny inzulín přes identické konečném efektu, která se projevuje ve zvýšení vylučování a uvolňování inzulínu z (3-buněk provádět tuto činnost prostřednictvím záběru ve vhodném procesu různých proteinů a signálních molekul.

ATP-senzitivní draslíkové kanály jsou primární struktury, které interagují s různými inzulinovými sekretageny. ATP-senzitivní draslíkové kanály jsou komplex, který obsahuje proteinový receptor pro sulfonylmočovinu 1 s molekulovou hmotností 140 000 (SUR1) a specifický protein - tzv. Vnitřní čistič draslíkových kanálků nebo rektifikační podjednotku KIR6.2. Geny kódující receptor SUR1 jsou lokalizovány na chromozómu 1 lpl 5.1 a patří do rodiny proteinů kazety vázající ATP (ABC proteiny), které mají 17 transmembránových domén (TMD), ve kterých jsou dvě oblasti vázající nukleotidy - NBF-1 a NBF-2, specificky komplexuje s Mg ^ + ADP / ATP. Kanály citlivé na ATP jsou jako dva proteiny, SUR1 a KIR6.2, které spolu společně vyjadřují. Lokus KIR6.2 je umístěn v genu SUR1, tj. na stejném 11 p 15.1 chromozómu.

Poté jsou draslíkové kanály citlivé na ATP "sestaveny" z dvou různých podjednotek: sulfonylmočovinový receptor, který patří do skupiny kazet vázajících ATP, a podjednotky draslíkových kanálů (CSBhs) tvořící póry a regulační podjednotku. Byly klonovány tři isoformy sulfonylmočovinového receptoru: SUR1 - receptor s vysokou afinitou a SUR2, SUR2B - receptory s nízkou afinitou. Strukturálně nejsou draslíkové kanály v různých tkáních identické v podjednotkách. V p-buňkách pankreatických ostrůvků a neuronů hypotalamu citlivých na glukózu se skládají z SUR1 / KIR6.2; v srdečním svalu, od SUR2A / KIR6.2 a v buňkách hladkého svalstva cév, od SUR2B / KIR6.1 (nebo KIR6.2). Ukázalo se, že schopnost různých léčiv (glibenclamid, glipizid, meglitinid a tolbutamid), inhibují draslíkový kanál (SUR1 / Kir6.2 a SUR2B / Kir6.2) byla 3-6 krát vyšší, než je jejich afinita pro tyto receptory s integrátor. K uzavření draslíkového kanálu je nutné vázat jednu ze čtyř vazebných míst sulfonylmočoviny na "kanálový komplex", který je reprezentován oktometrickou strukturou (SUR / KIR6x) 4.

Klíčem k porozumění mechanismu účinku různých léků sulfonylmočoviny byl výzkum, ve kterém bylo prokázáno, že jsou kombinovány s určitými oblastmi TMD. Glibenklamid je tedy komplexován s 1-5 TMD místem a tolbutamid, od 12-17 TMD, což naznačuje modulární strukturální a funkční organizaci draslíkových kanálů citlivých na ATP. Glibenklamid v důsledku konformačních změn narušuje interakci mezi NBF 1 a SUR1 2 v oblastech TMD 12-17 a zejména TMD 1-5. To zase způsobuje pohyb komplexu TMD2KSH6.2, který je v přímém kontaktu s TMD 1-5 SUR1, způsobit stav "uzavřených draslíkových kanálů". Takový mechanismus vyžaduje intaktitu aminoterminálního konce KIR6.2. Vazba sulfonylmočoviny na SUR1 tedy určitě způsobuje latentní snížení požadované síly vazby mezi SUR1 a KIR6.2, což je nutné pro KIR6.2 zůstat alespoň částečně otevřený.

Otevírání a uzavírání draslíkových kanálů citlivých na ATP, a proto iniciace sekrece inzulínu a jeho inhibice je zajištěna integrací ATP s různými podjednotkami draslíkových kanálů. Vazba ATP na karboxyterminální doménu KIR6.2 stabilizuje disociaci SUR1 a KIR6.2 způsobené glibenklamidem a podporuje uzavření draslíkových kanálů. Integrace ATP s NBF-1 a Mg2 + ADP s NBF-2 na SUR1 způsobuje otevření draslíkových kanálů.

Přestože glibenklamid a glimepirid mají stimulující účinek na sekreci inzulínu uzavřením draslíkových kanálů citlivých na ATP, mechanismus tohoto vlivu má určité rozdíly. Bylo zjištěno, že konstanty rychlosti asociace glimepiridu 2,2 až 3krát a rychlost disociace je 8-10krát vyšší než u glibenklamidu. Tyto údaje ukazují, že afinita glimepiridu ke sulfonylmočovinovému receptoru je 2-3krát nižší než afinita glibenkladu. Kromě toho je glibenklamid komplexován s receptorovým polypeptidem, který má molekulovou hmotnost 140 kDa, zatímco glimepirid s polypeptidem stejného receptoru, ale má molekulovou hmotnost 65 kDa, který je označen jako SURX. Další studie ukázaly, že glibenclamid, kromě hlavního komplexaci s polypeptidem 140 kDa, také specificky komplexotvorných na proteiny s molekulovou hmotností 40 a 65 kDa, který umožnil předpokládat, že glibenclamid může být také v komplexu s proteinem SURX, ačkoli afinita k takovým kompeksirovaniyu je výrazně nižší než glimepirid. Všechno výše uvedené naznačuje, že cílové proteiny sulfonylmočovinového receptoru pro glibenklamid a glimepirid jsou různé: u glibenkladu - SUR1, u glimepiridu - SURXu. Oba proteiny interagují navzájem a kontrolují prostřednictvím KIR6.2 otevírání a uzavírání draslíkových kanálů a následně procesů syntézy a uvolňování inzulínu v pankreatické | 3-buňce.

Vzhledem k tomu, že použití sulfonylmočovinových léčiv pro léčbu diabetu typu 2 se diskuse o extrapankémovém (periferním) účinku sulfonylmočovinových léků nezastavily. Po mnoho let se výzkum v tomto směru uskutečnil v laboratoři vedeném G.Mullerem. Studium in vitro a in vivo účinek glimepiridu, glipizidu, glibenklamid a gliklazid maximální snížení hladiny glukózy v krvi a minimální sekrece zvýšení inzulínu v průběhu 36 hodin po podání těchto léčiv, bylo zjištěno, že glimepirid v dávce 90 mg / kg způsobila maximální snížení glukózy v krvi s minimální sekrecí inzulínu; Glipizid v dávce 180 μg / kg měl nejnižší aktivitu snižující hladinu glukózy a způsobil maximální zvýšení sekrece inzulínu; glibenklamid v dávce 90 μg / kg a gliclazid v dávce 1,8 mg / kg byly meziprodukty mezi dvěma extrémními indikátory. Křivky dynamiky koncentrace inzulinu a glukózy v krvi při použití těchto léků byly téměř identické. Při stanovení koeficientu (průměrné zvýšení plazmového inzulínu k průměrnému poklesu hladiny glukózy v krvi) byly tyto ukazatele nerovnoměrné (glimepirid - 0,03, gliclazid - 0,07, glipizid - 0,11 a glibenklamid - 0,16). Tento rozdíl byl způsoben snížením sekrece inzulínu: u glimepiridu byla průměrná hladina inzulínu v plazmě 0,6 μED / ml, v gliclazidu 1,3; pro glipizid, 1,6 a glybenklamid, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Nejméně stimulující účinek glimepiridu na sekreci inzulínu poskytuje nižší riziko hypoglykemie.

Výsledky těchto studií ukazují, že léky sulfonylmočoviny mají periferní účinek na různé stupně závažnosti, ale tento účinek je pro přípravek glimepirid výraznější. Periferní účinek glimepiridu je důsledkem aktivace translokace GLUT-4 (v menší míře GLUT-2) a zvýšení syntézy tuku a glykogenu v tukových a svalových tkáních. V plazmatické membráně adipocytů pod vlivem glimepiridu je množství GLUT-4 3-3,5krát a inzulín je 7-8krát vyšší. Kromě toho, glimepirid způsobuje defosforilirirovanie GLUT-4, což je obligátní stav stimulace lipogeneze klíčových enzymů (glycerol-3-fosfatatsiltransferaza) a glykogenezí (glykogen). Glimepirid, stejně jako glibenklamid, zvyšuje poměr aktivity glykogen-syntetázy k 45-5096 maximálního účinku inzulínu. Současně se aktivita glycerol-3-fosfát-acyltransferázy zvyšuje na 35-40% maximálního účinku inzulínu. Glimepirid inhibuje aktivitu proteinkinázy A a lipolýzy aktivací cAMP-specifické fosfodiesterázy.

Nejúčinnější lékové skupiny sulfo-nilmochevinnyh léků je glibenklamid, který byl zaveden do klinické praxe v 1969 g biologický poločas 5 hodin a dobu trvání hypoglykemického účinku. -. 24 hodin metabolismus léku probíhá hlavně v játrech přeměnou na dvě neaktivní metabolit, z nichž jeden je vylučován močí a druhý je vylučován gastrointestinálním traktem. Denní dávka je 1,25-20 mg (maximální denní dávka 20-25 mg), která je předepsána v 2, méně často v 3 dávkách po dobu 30-60 minut před jídlem. Glibenklamid má nejvýraznější hypoglykemický účinek u celé skupiny sulfonylmočovinových léků a v tomto ohledu se považuje za "zlatý standard". Na domácím trhu je glibenklamid v tabletách 5; 3,5; a 1,75 mg. Navíc dvě poslední dávkové formy jsou mikronizovaná forma, která umožňuje při nižší dávce léčiva udržet svou terapeutickou koncentraci v krvi, tj. s nižší dávkou léčiva může dosáhnout vyšší účinnosti jeho účinku. Pokud biologická dostupnost glibenklamidu v tabletách 5 mg je 29-69%, pak jeho mikronizované formy - 100%. Glibenklamid (5 mg) se doporučuje užívat 30-40 minut před jídlem a jeho mikronizované formy - 7-8 minut. Maximální účinek mikronizovaného glibenklamidu téměř identické s postabsorbtsionnoy hyperglykémie, takže pacienti užívají mikronizované formy léku, natož pozorovanou hypoglykemický stav, a pokud se objeví, byly mírné.

Glipizid se používá k léčbě diabetu 2. typu od roku 1971 a díky síle svého hypoglykemického účinku téměř odpovídá glibenklamidu. Je rychle a zcela absorbován z gastrointestinálního traktu. Biologický poločas rozpadu v plazmě je 2-4 hodiny, hypoglykemický účinek trvá 6 až 12 hodin a jeho retardovaná forma trvá 24 hodin.

Vedle toho byly získány dávkové formy známých léčiv (gliklazid a glipizid) s prodlouženým účinkem. Prodloužení účinku těchto léčiv je způsobeno použitím technologií, které umožňují zpomalit vstřebávání léku ze střeva.

Gliclazid byl navržen jako hypoglykemický lék v roce 1970. Gliclazid je také lékem druhé generace, jeho denní dávka je 30 až 120 mg (k dispozici ve formě tablet ve výši 30 mg). Naše studie prokázaly, že léčba gliklazidu u pacientů došlo k výraznému snížení shlukování krevních destiček, k významnému zvýšení relativní členění indexu, heparin a zvýšení fibrinolytickou aktivitu, zvýšená tolerance vůči heparinu, což naznačuje, že standardizační účinku gliklazidu na funkčním stavu destiček. Zaznamenala se významná tendence ke zlepšení agregační funkce erytrocytů, stejně jako ke snížení viskozity krve při nízkém smykovém namáhání. Plazmatické koagulační faktory koagulace krve, fibrinolýza, ukazatele metabolismu bílkovin a lipidů měly tendenci normalizovat. Stabilizuje průběh mikroangiopatie a v některých případech dokonce způsobuje reverzní vývoj.

Glykvidon je také derivát sulfonylmočoviny a je také označován jako lék druhé generace. Nicméně, podobně jako gliclazid, podle jeho vlastností nemá plně vlastnosti, které se na tuto skupinu vztahují. Lék je dostupný v tabletách po 30 mg a denní dávka je 30 až 120 mg. gliquidon kontrast k této skupině léků, které 95% požitého léčiv vylučuje gastrointestinálního traktu, a to pouze 5% - ledvinami, zatímco téměř 100% 50% chlorpropamid a glibenklamid vylučovány močí. Účinky glykvidonu na snížení glukózy jsou ve srovnání s uvedenými léky slabší.

Navíc k velkému uspokojení endokrinologů ve druhé polovině 90. let byl glimepirid navržen pro léčbu diabetu 2. typu. Jedná se o první léčivý přípravek na bázi sulfonylmočoviny, který má prodloužený účinek a nízkou terapeutickou dávku (1-4 mg denně) ve srovnání s jinými léky sulfonylmočoviny. Tyto rozdíly umožnily přidání glimepiridu do třetí generace přípravků sulfonylmočoviny.

Glimepirid je první sulfonylmočovinové léčivo, které má prodloužený účinek a nízkou terapeutickou dávku (1-4 mg denně) ve srovnání s jinými léčivy sulfonylmočoviny. Tyto rozdíly umožňují, aby byl přiřazen třetí generaci (generace) léčiv sulfonylmočoviny. Poločas rozpadu glime-pyrid je delší (více než 5 hodin) než u ostatních léků v této skupině, což zajišťuje jeho terapeutickou účinnost během dne. Léčivo se podává jednou denně v dávce 1-4 mg, maximální doporučená dávka je 6 mg. Glimepirid je plně metabolizován v játrech na metabolicky inaktivní produkty.

Po mnoho let provádějí různé farmaceutické společnosti výzkum zaměřený na nalezení nových orálních léků na snížení hladiny glukózy. Jedním z takových vývoje je syntéza nové perorální látky, která snižuje cukr - repaglinid, který je derivátem kyseliny benzoové. Repaglinid je strukturálně příbuzný meglitinidu, který je přítomen nesulfo-močovina určitá část molekuly a jako glibenklamid sulfonylurey stimuluje sekreci inzulínu mechanismem popsaným pro sulfonylmočoviny přípravky.

Biguanidy. Druhou skupinou perorálních hypoglykemických činidel jsou biguanidy, kterými jsou fenethylbiguanid (fenformin), N, N-dimethylbiguanid (metformin) a L-butylbiguanid (buformin).

Rozdíl v chemické struktuře těchto léčiv má malý vliv na jejich farmakodynamický účinek, což způsobuje pouze nepatrný rozdíl ve projevování hypoglykemické aktivity každého z nich. Metformin se však v těle metabolizuje a vylučuje ledvinami beze změny, zatímco fenformin se vylučuje pouze 50% nezměněný a zbytek se metabolizuje v játrech. Tyto léky nemění sekreci inzulínu a neúčinkují v jeho nepřítomnosti. V přítomnosti inzulinu, biguanidy zvyšují využití periferního glukózy, snižují glukoneogenezi, zvyšují využití glukózy střevami, což se projevuje poklesem hladiny glukózy v krvi tekoucí ze střev; stejně jako snížit zvýšené hladiny sérového inzulínu u pacientů s obezitou a diabetem 2. typu. Jejich dlouhodobé užívání má pozitivní vliv na metabolismus lipidů (snížení cholesterolu, triglyceridů). Biguanidy zvyšují množství GLUT-4, což se projevuje zlepšením transportu glukózy přes buněčnou membránu. Tento efekt vysvětluje jejich potenciační účinek na působení inzulinu. Místo působení biguanidů je pravděpodobně také mitochondriální membrána. Potlačením glukoneogeneze, biguanidy podporují zvýšení obsahu laktátu, pyruvátu, alaninu, tj. látky, které jsou prekurzory glukózy v procesu glukoneogeneze. Vzhledem k tomu, že pod účinkem biguanidů množství zvětšujícího se laktátu překračuje tvorbu pyruvátu, může to být základem pro vznik laktátové acidózy (laktátová acidóza).

V Rusku, stejně jako ve všech zemích světa, se z biguanidové skupiny používá pouze metformin. Poločas metforminu je 1,5 - 3 hodiny. Léčivo je dostupné v tabletách o velikosti 0,5 a 0,85 g. Léčebné dávky jsou 1-2 g denně (maximálně 2,55-3 g denně).

Účinky metforminu, které snižují cukr, jsou způsobeny několika mechanismy. Pokles hladiny glukózy v krvi tekoucí z jater naznačuje pokles jak rychlosti, tak celkového množství glukózy produkované játry, což je důsledek inhibice glukoneogeneze inhibicí oxidace lipidů. Pod vlivem metforminu se zvyšuje využití perorální glukózy v důsledku aktivace postreceptorových mechanismů působení inzulínu, zejména tyrosinkinázy a fosfotyrosin-fosfatázy. Kromě toho jsou periferní účinky působení metforminu zprostředkovány také svým specifickým účinkem na syntézu a skupinu transportérů glukózy v buňce. Využití glukózové střevní sliznice se zvyšuje. Počet transportérů glukózy (GLUT-1, GLUT-3 a GLUT-4) se zvyšuje pod vlivem metforminu v plazmatické membráně obou adipocytů a monocytů. Doprava glukózy se zvyšuje v endotelu a hladkém svalstvu cév, stejně jako v srdečním svalu. Tento účinek vysvětluje pokles inzulinové rezistence u pacientů s diabetem typu 2 pod vlivem metforminu. Zvýšení citlivosti na inzulín není doprovázeno zvýšením sekrece pankreasu. V tomto případě se na pozadí poklesu inzulínové rezistence sníží bazální hladina inzulínu v krevním séru. U pacientů léčených metforminem dochází ke snížení tělesné hmotnosti, na rozdíl od toho, co se může vyskytnout při předávkování léky sulfonylmočoviny a inzulínu. Kromě toho dochází k úbytku hmotnosti především v důsledku snížení tukové tkáně. Navíc metformin pomáhá snižovat sérové ​​hladiny lipidů. Tím se snižuje koncentrace celkového cholesterolu, triglyceridů, lipoproteinů s nízkou a velmi nízkou hustotou a případně se zvyšuje hladina lipoproteinů s vysokou hustotou, což má pozitivní vliv na průběh makroangiopatie.

V posledních letech bylo zjištěno, že pod vlivem metforminu vzrůstá fibrinolýza, což je u pacientů s diabetem typu 2 sníženo a je dalším faktorem pro tvorbu trombů a vaskulární komplikace diabetu. Hlavním mechanismem účinku metforminu na zvýšení fibrinolýzy je snížení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu, ke kterému dochází u pacientů s diabetem typu 2 bez ohledu na jeho dávku. Kromě snížení aktivity inhibitoru inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 metformin rovněž snižuje proliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně in vitro a rychlost aterogenese u zvířat.

Metformin nezhoršuje hladinu glukózy v krvi pod svou normální hladinou, což je důvod, proč hypoglykemické stavy chybí při léčbě pacientů s diabetem tímto lékem.

Bylo shora uvedeno, že sulfonylmočoviny stimulují sekreci inzulínu a metformin podporuje využití glukózy v periferních tkáních, tj. léky, které ovlivňují různé mechanismy, podporují nejlepší kompenzace diabetu. Kombinovaná léčba sulfonylmočovinovými léčivými přípravky a metforminem byla používána dlouhodobě as dobrým účinkem. Některé firmy proto již zvládly výrobu léků kombinované činnosti.

inhibitory alfa-glukosidázy (acarbosy) - třetí skupina orálních hypoglykemických činidel, běžně používá k léčbě diabetu v posledních 8-10 let ke snížení intestinální absorpce sacharidů a hlavní účinek, který je spojen s inhibicí aktivity enzymů podílejících se na trávení sacharidů. Je známo, že potraviny sacharidy, které se více než 60% uvedené škrobu v gastrointestinálním traktu se nejprve hydrolyzuje specifických enzymů (glykosidázy :. beta-glukuronidázy, beta-glukosaminidáza, alfa-glukosidázy, atd.), A potom, aby se rozložil monosacharid. Ty se vstřebávají střevní sliznicí a vstupují do centrálního oběhu. Nedávno bylo prokázáno, že kromě hlavního účinku, inhibice glukosidáz, inhibitory alfa-glukosidázy zlepšují periferní použití glukózy zvýšením exprese genu GLUT-4. Lék je pacientům dobře snášen a může být použit k léčbě pacientů s diabetem typu 2 v případě, kdy není možné dosáhnout kompenzace metabolismu sacharidů pouze na dietě a odpovídající fyzické námahe.

Obvyklé dávky akarbózy jsou od 50 mg denně s postupným zvyšováním až na 50 mg třikrát denně a poté až na 100 mg třikrát denně. V tomto případě je možné se vyhnout takovým nežádoucím jevům, jako je nepohodlí v gastrointestinálním traktu, plynatost a uvolněné stolice. Lék musí být užíván s prvním popíráním jídla (tj. S jídlem). Při monoterapii acarbózou chybí hypoglykemie.

Potenciátory (nebo senzibilizátory) působení inzulinu zvyšují citlivost periferních tkání na inzulín. Mezi léky této skupiny patří glitazony nebo thiazolidindiony - pioglitazon a rosigditazon.

Perorální hypoglykemické přípravky

MD, prof. Lobanová E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykemické nebo antidiabetické léky jsou léky, které snižují hladinu glukózy v krvi a používají se k léčbě diabetu.

Spolu s inzulínem, které jsou vhodné pouze pro parenterální použití, existuje řada syntetických sloučenin, které mají hypoglykemický účinek a jsou účinné při orálním podání. Tyto léky mají hlavní použití u diabetes mellitus typu 2.

Perorální hypoglykemické (hypoglykemické) látky jsou klasifikovány podle hlavního mechanismu hypoglykemického účinku:

Léky, které zvyšují sekreci inzulínu:

- deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinidy (nateglinid, repaglinid).

Léky, které zvyšují především citlivost periferních tkání na inzulín (senzibilizátory):

- biguanidy (buformin, metformin, fenformin);

- thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon).

Léky, které interferují s absorpcí sacharidů ve střevech:

- inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol).

Hypoglykemické vlastnosti derivátů sulfonylmočoviny byly náhodně objeveny. Schopnost sloučenin této skupiny vykazovat hypoglykemický účinek byla objevena v padesátých letech minulého století, kdy byl pozorován pokles hladiny glukózy v krvi u pacientů, kteří dostávali antibakteriální přípravky obsahující sulfanilamid pro léčbu infekčních onemocnění. V tomto ohledu bylo zahájeno hledání sulfonamidových derivátů s výrazným hypoglykemickým účinkem a byla provedena syntéza prvních sulfonylmočovinových derivátů, které by mohly být použity pro léčbu diabetes mellitus. Prvními takovými léky byly karbamid (Německo, 1955) a tolbutamid (USA, 1956). Současně se tyto deriváty sulfonylmočoviny začaly používat v klinické praxi. V 60-70 letech XX století. Byly objeveny přípravky sulfonylmočoviny druhé generace. První představitel druhé generace sulfonylmočoviny - glibenklamidem - začal být používán k léčbě diabetu v roce 1969, v roce 1970 začal používat glibornurid, 1972 - glipizidu. Téměř současně se objevil gliclazid a glikvidon.

V roce 1997 byl pro léčbu diabetu povolen repaglinid (skupina meglitinidů).

Historie aplikace biguanidů se datuje do středověku, kdy byla k léčbě diabetu používána rostlina Galega officinalis (francouzská lilie). Na počátku 19. století byl z této rostliny izolován alkaloid galegin (isoamylenguanidin), ale ve své čisté formě se ukázal jako velmi toxický. V letech 1918-1920 Byly vyvinuty první léky - deriváty guanidinu - biguanidy. Následkem toho, kvůli objevu inzulinu, pokusy o léčbu diabetes mellitus s biguanidy vybledly do pozadí. Biguanidy (fenformin, buformin, metformin) byly do klinické praxe zavedeny teprve v letech 1957-1958. po sulfonylmočovinových derivátech první generace. Prvním lékem této skupiny je fenformin (kvůli výraznému vedlejšímu účinku - rozvoji laktátové acidózy - byl zanedbatelný). Buformin, který má relativně slabý hypoglykemický účinek a potenciální nebezpečí laktátové acidózy, byl rovněž přerušený. V současné době se z skupiny biguanid používá pouze metformin.

Thiazolidindiony (glitazony) také vstoupili do klinické praxe v roce 1997, první léky schválené pro použití jako hypoglykemické činidlo, troglitazone bylo, ale v roce 2000 to bylo zakázáno kvůli vysoké hepatotoxicity. K dnešnímu dni jsou v této skupině užívány dvě léky - pioglitazon a rosiglitazon.

Akce sulfonylmočoviny spojené zejména se stimulací beta buněk pankreatu, doprovázené mobilizací a zvýšeným uvolňováním endogenního inzulínu. Hlavním předpokladem pro projev jejich účinku je přítomnost funkčně aktivních beta buněk v pankreatu. Na membráně beta buněk jsou sulfonylmočovinové deriváty vázány na specifické receptory spojené s draslíkovými kanály závislými na ATP. Gen klonu sulfonylmočoviny je klonován. Bylo zjištěno, že klasický receptor s vysokou afinitou sulfonylmočoviny (SUR-1) je protein s molekulovou hmotností 177 kDa. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylmočoviny se glimepirid váže na jiný protein konjugovaný s draslíkovými kanály závislými na ATP a má molekulovou hmotnost 65 kDa (SUR-X). Kromě toho kanálu K 6.2 obsahuje intramembránovou podjednotku Kir 6.2 (protein s molekulovou hmotností 43 kDa), která je zodpovědná za transport iontů draslíku. Předpokládá se, že v důsledku této interakce dochází k "uzavření" draslíkových kanálů beta buněk. Zvýšení koncentrace iontů K + uvnitř buňky přispívá k depolarizaci membrán, otevření potenciálně závislých kanálů Ca2 + a zvýšení intracelulárního obsahu iontů vápníku. Výsledkem je uvolnění inzulínu z beta buněk.

Při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylmočoviny zmizí jejich počáteční stimulační účinek na sekreci inzulínu. Předpokládá se, že toto je způsobeno snížením počtu receptorů na buňkách beta. Po přerušení léčby se obnoví reakce beta buněk na užívání léčiv v této skupině.

Některé léky sulfonylmočoviny mají také extrapankreatický účinek. Extrapanktické účinky nemají klinický význam, zahrnují zvýšení citlivosti tkání závislé na inzulínu vůči endogennímu inzulínu a snížení tvorby glukózy v játrech. Mechanismus těchto účinků, je vzhledem k tomu, že tyto léky (zejména glimepiridu) zvýšit počet inzulín citlivost receptorů na cílových buňkách, zvýšení interakce inzulín-receptor, se snižuje postreceptor signální transdukci.

Kromě toho existují důkazy, že deriváty sulfonylmočoviny stimulují uvolňování somatostatinu a tím inhibují sekreci glukagonu.

I generace: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid.

II generace: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generace: glimepirid.

V současné době se v Rusku prakticky nepoužívají přípravky sulfonylmočoviny I generace.

Hlavní rozdíl mezi léky druhé generace a deriváty sulfonylmočoviny první generace je jejich větší aktivita (50 až 100krát), která jim umožňuje používat nižší dávky a snižuje tak pravděpodobnost nežádoucích účinků. Jednotliví zástupci hypoglykemických sulfonylmočovinových derivátů první a druhé generace se liší aktivitou a snášenlivostí. Takže denní dávka léků první generace - tolbutamid a chlorpropamid - 2 a 0,75 g; a preparáty II generace - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Přípravky druhé generace jsou pacientům lépe tolerovány.

Sulfonylmočoviny mají různou závažnost a trvání účinku, což určuje volbu léků pro jmenování. Nejvýraznějším hypoglykemickým účinkem všech derivátů sulfonylmočoviny je glibenklamid. Používá se jako reference pro hodnocení hypoglykemického účinku nově syntetizovaných léčiv. Silný hypoglykemický účinek glibenklamidu je způsoben skutečností, že má nejvyšší afinitu k ATP-dependentním draslíkovým kanálům beta buněk pankreatu. V současné době glibenclamid vyrábí ve formě obvyklých lékových forem, a v podobě mikronizované formě - drcený zvláštním způsobem tvar glibenklamidu pro optimální farmakokinetické a farmakodynamického profilu vzhledem k rychlé a úplné absorpci (biologická dostupnost - asi 100%) a dává možnost použití léčiva v menší dávky.

Gliklazid je po podání glibenklamidu druhým nejčastěji předepisovaným perorálním hypoglykemickým přípravkem. Vedle skutečnosti, že gliclazid má hypoglykemický účinek, zlepšuje hematologické parametry, reologické vlastnosti krve a má pozitivní účinek na systém hemostázy a mikrocirkulace; zabraňuje rozvoj mikrovaskulitidy, vč. poškození sítnice; inhibuje agregaci destiček, významně zvyšuje relativní index disagregace, zvyšuje heparin a fibrinolytickou aktivitu, zvyšuje toleranci vůči heparinu a také vykazuje antioxidační vlastnosti.

Glikvidon je lék, který lze předepisovat pacientům se středně závažnou poruchou funkce ledvin, protože pouze 5% metabolitů je eliminováno ledvinami, zbytek (95%) ve střevech.

Glipizid, který má výrazný účinek, je z hlediska hypoglykemických reakcí minimální, protože se nehromadí a nemá aktivní metabolity.

Perorální antidiabetika jsou hlavními léky pro léčbu diabetes mellitus typu 2 (nejsou závislé na inzulínu) a jsou obvykle předepisovány pacientům starším 35 let bez ketoacidózy, nutričních nedostatků, komplikací nebo souběžných onemocnění vyžadujících okamžitou inzulínovou léčbu.

Sulfonylmočoviny se nedoporučují u pacientů, kteří mají správnou dietu denní potřebu inzulínu vyšší než 40 U. Také nejsou předepsány pacientům s těžkými formami diabetes mellitus (s těžkým deficitem beta-buněk) s anamnézou ketózy nebo diabetické kómy s hyperglykémií nad hladinou 13,9 mmol / l (250 mg%) na prázdném žaludku a vysokou glukozurií na pozadí dietní terapie.

Přechod na léčbu sulfonylmočovinovými pacienty s diabetes mellitus, kteří jsou na léčbě inzulínem, je možný, pokud jsou poruchy metabolismu sacharidů kompenzovány při dávkách inzulínu méně než 40 U / den. U dávek inzulinu až do 10 IU / den můžete okamžitě přepnout na léčbu sulfonylmočovinami.

Dlouhodobé užívání sulfonylmočovinových derivátů může způsobit rozvoj rezistence, kterou lze překonat kombinovanou terapií s inzulinovými přípravky. Při diabetu typu 1, inzulínové přípravky kombinaci s sulfonylmočovin je možné snížit denní požadavky na inzulínu a zlepšuje průběh onemocnění, včetně zpomalení progrese retinopatie, což do jisté míry je spojené s aktivitou angioproteguoe sulfonylmočovin (zejména II generace). Existují však náznaky jejich možného aterogenního účinku.

Kromě toho se, že deriváty sulfonylmočoviny v kombinaci s inzulinem (sekvence považovány za vhodné, je-li stav pacienta nezlepší při přiřazování více než 100 jednotek inzulínu za den), někdy v kombinaci s biguanidy a acarbosy.

Při použití sulfonamidové hypoglykemická léčiva by měla být za to, že antibakteriální sulfonamidy, nepřímé antikoagulancia, fenylbutazon, salicyláty, ethionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid inhibují metabolismus a zvýšit efektivitu (možná hypoglykémii). Při kombinaci deriváty sulfonylmočoviny s thiazidová diuretika (. Hydrochlorothiazid, atd.), A CCB (. Nifedipin, diltiazem, atd.) Ve vysokých dávkách dochází k antagonismu - thiazidy inhibovat účinek deriváty sulfonylmočoviny v důsledku otevření draslíkových kanálů, a CCL narušit tok vápenatých iontů v beta-buňkách slinivky břišní žlázy.

Deriváty sulfonylmočoviny zvyšují účinek a intoleranci alkoholu, pravděpodobně kvůli zpožděné oxidaci acetaldehydu. Antabus-podobné reakce jsou možné.

Všechny sulfonamidové hypoglykemické léky se doporučují užívat 1 hodinu před jídlem, což přispívá k výraznějšímu poklesu glykémie postprandiální (po jídle). V případě závažných projevů dyspeptických jevů se doporučuje používat tyto léky po jídle.

Nežádoucí účinky deriváty sulfonylmočoviny, kromě hypoglykémie jsou dyspeptických poruchy (včetně nevolnost, zvracení, průjem), cholestatické žloutenky, přírůstek tělesné hmotnosti, reverzibilní leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza, aplastická a hemolytická anémie, alergických reakcí (vč svědění, erytém, dermatitida).

Použití sulfonylmočovin v těhotenství se nedoporučuje, protože většina z nich patří do třídy C od FDA (Food and Drug Administration, USA), místo toho jim je předepsána inzulinová terapie.

U starších pacientů se nedoporučuje užívat léky s dlouhodobým účinkem (glibenklamid) kvůli zvýšenému riziku hypoglykemie. V tomto věku je vhodnější používat deriváty krátkého rozsahu - gliklazid, glykvidon.

Meglitinidy - Prandiální regulátory (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivát kyseliny benzoové. I přes rozdíl v chemické struktuře ze sulfonylmočovin, ale také blokuje ATP-dependentní draslíkové kanály v membránách funkčně aktivních beta-buněk ostrůvků slinivky břišní aparátu, způsobuje depolarizaci a otevření kalciových kanálů, a tím indukuje inzulínu incretion. Inzulinotropní reakce na příjem potravy se rozvíjí do 30 minut po aplikaci a je doprovázena snížením hladiny glukózy v krvi během jídelního období (koncentrace inzulinu se mezi jídly nezvyšuje). Stejně jako deriváty sulfonylmočoviny je hlavním vedlejším účinkem hypoglykemie. S opatrností je repaglinid předepsán pacientům s jaterní a / nebo renální insuficiencí.

Nateglinid je derivát D-fenylalaninu. Na rozdíl od jiných perorálních hypoglykemických látek je účinek nateglinidu na sekreci inzulínu rychlejší, ale méně perzistentní. Nateglinid se používá hlavně ke snížení postprandiální hyperglykémie u diabetu 2. typu.

Biguanidy, který začal být používán k léčbě diabetes mellitus 2. typu v 70. letech 20. století, nezpůsobuje sekreci inzulínu pankreatickými beta buňkami. Jejich účinek je určen především potlačením glukoneogeneze v játrech (včetně glykogenolýzy) a zvýšením využití glukózy periferními tkáněmi. Také inhibují inaktivaci inzulínu a zlepšují jeho vazbu na inzulínové receptory (což zvyšuje absorpci glukózy a její metabolismus).

Biguanidy (na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny) nesnižuje hladinu glukózy v krvi u zdravých lidí a pacientů s diabetem typu 2 po hladovění přes noc, ale to zvyšuje významně omezit postprandiální aniž by docházelo k hypoglykémii.

Hypoglykemické biguanidy - metformin a další - je také použit u pacientů s diabetes mellitus typu 2. Kromě hypoglykemického účinku, biguanidy dlouhodobé užívání má pozitivní vliv na metabolismus lipidů. Léčiva v této skupině inhibuje lipogenezí (proces, při kterém glukóza a jiné látky se převedou v těle na mastné kyseliny), aktivovat lipolýzu (proces trávení tuků, zejména obsažené v tukových triglyceridů na své základní mastných kyselin enzymu lipázy), sníženou chuť k jídlu, podporují ztráta hmotnosti. V některých případech je jejich užívání doprovázeno snížením obsahu triglyceridů, cholesterolu a LDL (stanoveno na prázdný žaludek) v krevním séru. U diabetes mellitus typu 2 jsou poruchy metabolismu uhlohydrátů spojeny s výraznými změnami metabolismu lipidů. Takže 85-90% pacientů s diabetes mellitus typu 2 má zvýšenou tělesnou hmotnost. Proto s kombinací nadváhy a diabetes mellitus typu 2 jsou uvedeny léky normalizující metabolismus lipidů.

Indikace pro léčbu biguanidem je diabetes mellitus typu 2 (zejména v případech zahrnujících obezitu) s neúčinností dietní terapie a také s neúčinností léků sulfonylmočoviny.

Při absenci inzulínu se účinek biguanidů nezobrazuje.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání léčiv v této skupině.

Biguanidy mohou být používány v kombinaci s inzulínem za přítomnosti rezistence. Kombinace těchto léčiv s deriváty sulfonamidů je indikována v případech, kdy tyto léky neposkytují úplnou korekci metabolických poruch. Biguanidy mohou způsobit vznik laktátové acidózy (laktátové acidózy), která omezuje užívání určitých léků v této skupině.

Biguanidy jsou kontraindikovány v přítomnosti acidózy a tendence k ní (provokují a zvyšují akumulaci laktátu), v podmínkách doprovázených hypoxií (včetně srdečního a respiračního selhání, akutní fáze infarktu myokardu, akutní nedostatečnost cerebrálního oběhu, anémie) atd.

Vedlejší účinky pozorované biguanidy častěji než sulfonylmočoviny (20% vs. 4%), především tento nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu :. kovovou pachuť v ústech, dyspepsie atd rozdíl sulfonylmočoviny, hypoglykémie při uplatňování biguanidy (např. Metformin a) se vyskytuje velmi vzácně.

Laktátové acidózy, někdy objevit při užívání metformin, jen k vážným komplikacím, by však neměl být podáván metformin v selhání ledvin a podmínek, které mohou vést k jejímu rozvoji - poruchy funkce ledvin a / nebo jater, srdeční selhání, plicní patologie.

Biguanidy by neměly být podávány současně s cimetidinem, protože se vzájemně konkurují v procesu tubulární sekrece v ledvinách, což může vést k kumulaci biguanidů, navíc cimetidin snižuje biotransformaci biguanidů v játrech.

Kombinace glibenklamidu (derivát sulfonylmočoviny druhé generace) a metforminu (biguanidu) optimálně kombinuje jejich vlastnosti a umožňuje dosáhnout požadovaného hypoglykemického účinku při nižších dávkách každého léku a snižuje riziko nežádoucích účinků.

Od roku 1997 zahrnuje klinickou praxi thiazolidindiony (glitazony), Chemická struktura je založena na thiazolidinovém kruhu. Tato nová skupina antidiabetik obsahuje pioglitazon a rosiglitazon. Léky této skupiny zvyšují citlivost cílových tkání (svalů, tukové tkáně, jater) na inzulín, nižší syntézu lipidů ve svalových a tukových buňkách. Tiazolidindiony jsou selektivními agonisty receptoru PPARγ (receptor-gama aktivovaný peroxizomovým proliferátorem). U lidí se tyto receptory nacházejí v "cílových tkáních", které jsou nezbytné pro působení inzulínu: v tukové tkáni, kostním svalu a játrech. PPARγ nukleární receptory regulují transkripci genů odpovědných za inzulín, které se podílejí na kontrole tvorby, transportu a využití glukózy. Kromě toho se na metabolismu mastných kyselin podílejí geny citlivé na PPARγ.

Aby byl thiazolidindiony účinný, je nutná přítomnost inzulínu. Tyto léky snižují inzulinovou rezistenci periferních tkání a jater, zvyšují spotřebu glukózy závislé na inzulínu a snižují uvolňování glukózy z jater; snížit průměrné hladiny triglyceridů, zvýšit koncentraci HDL a cholesterolu; zabránit hyperglykémii na prázdném žaludku a po jídle, stejně jako glykosylaci hemoglobinu.

Inhibitory alfa-glukosidázy (akarbóza, miglitol) inhibují rozpad poly- a oligosacharidů, což snižuje tvorbu a vstřebávání glukózy ve střevě a brání tak vzniku postprandiální hyperglykémie. Nezměněné sacharidy užívané s jídlem vstupují do dolních úseků malého a hrubého střeva, zatímco absorpce monosacharidů se prodlužují na 3-4 hodiny. Na rozdíl od sulfonamidových hypoglykemických přípravků nezvyšují uvolňování inzulínu, a proto nezpůsobují hypoglykemii.

Významnou úlohu v pozitivním účinku akarbózy na metabolismus glukózy patří do peptidu GLP-1 (GLP-1), který je syntetizován ve střevě (na rozdíl od glukagonu syntetizovaného pankreatickými buňkami) a uvolňován do krevního oběhu v reakci na příjem potravy.

Ukázalo se, že dlouhodobá léčba akarbózou je spojena s významným snížením rizika vzniku srdečních komplikací aterosklerotické povahy. Inhibitory alfa-glukosidázy se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními hypoglykemickými látkami. Počáteční dávka je 25-50 mg bezprostředně před jídlem nebo během jídla a může se postupně zvyšovat (maximální denní dávka 600 mg).

Indikace pro stanovení inhibitorů alfa-glukosidázy jsou diabetes mellitus 2. typu s neúčinností dietní terapie (její průběh musí být nejméně 6 měsíců), stejně jako diabetes mellitus 1. typu (jako součást kombinované léčby).

Přípravky této skupiny mohou způsobit dyspeptické jevy způsobené narušením trávení a absorpcí sacharidů, které se metabolizují v tlustém střevě za vzniku mastných kyselin, oxidu uhličitého a vodíku. Proto jmenování inhibitorů alfa-glukosidázy vyžaduje přísné dodržování stravy s omezeným obsahem komplexních sacharidů, včetně sacharóza.

Akarbózu lze kombinovat s jinými antidiabetiky. Neomycin a Kolestiramin zvyšují účinek akarbózy, přičemž zvyšují frekvenci a závažnost vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu. Při kombinaci s antacidami, adsorbenty a enzymy, které zlepšují trávicí proces, se snižuje účinnost akarbózy.

Skupina hypoglykemických činidel tak zahrnuje řadu účinných léků. Mají jiný mechanismus účinku, liší se ve farmakokinetických a farmakodynamických parametrech. Znalost těchto funkcí dovoluje lékaři, aby provedl nejvíce individuální a správnou volbu terapie.

Ametov A.S. Regulace sekrece inzulinu u normální a diabetes mellitus typu 2: role inkretinů // BC - T. 14.- 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvojitý praktický účinek inhibitoru akarbózy - alfa-glukosidázy // Farmateka.- 2004.- č. 5, s. 39-43.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Úloha a místo přípravku Avandia při prevenci diabetes mellitus typu 2 // BC.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Léčba diabetes mellitus 2. typu - BC.- 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablety pro léčbu diabetes mellitus 2. typu - BC.- 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinická farmakologie od Goodmana a Gilmana / Celkem celkem. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman a L. Limberd. Per. z angličtiny.- M.: Praktika, 2006.- str. 1305-1310.

Mashkovského Léčiva: ve 2t-14th ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- str. 17-25.

Mashkovského Drogy XX století.- 1998.- str. 72, 73.

Mikhailov I.B. Příručka lékaře klinické farmakologie: příručka pro lékaře - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin je jediný biguanid se širokou škálou akcí, které IDF doporučuje jako lék první volby // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionální farmakoterapie onemocnění endokrinního systému a metabolismu: Ruce. pro praktiky / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova a další; celkem ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko, M.: Litterra, 2006.- str. 40-59.- (Racionální farmakoterapie: série příruček pro praktiky, V. 12).

Registrace léčivých přípravků v Rusku Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- str. 72-76.

Farmakologie s formulací: Učebnice pro lékařské a farmaceutické školy a vysoké školy / Ed. V.M. Vinogradov, 4. vyd., Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- 693-697.

Federální směrnice pro užívání drog (systém formulace) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- str. 360-365.

Charkevich D.A. Farmakologie: učebnice. ed., pererab. a další..- M.: Geotar-Med, 2002.- str. 433-443.